溶酶體上的v-ATPase-Ragulator復(fù)合體是AMPK和mTORC1共同的激活因子.pdf

1、AMPK和mTORC1是機(jī)體和細(xì)胞內(nèi)最重要的調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的分子。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AMPK復(fù)合體能夠通過(guò)與體內(nèi)AMP結(jié)合從而感知體內(nèi)AMP/ATP的水平，并在該水平較高（即能量水平較低）的情況下引發(fā)其復(fù)合體活性的增加。該結(jié)果直接導(dǎo)致了多條信號(hào)通路的抑制或激活，從而引起一系列的生理變化。其結(jié)果是增加體內(nèi)的產(chǎn)能代謝從而達(dá)到穩(wěn)定體內(nèi)能量水平的作用。與AMPK相反，mTORC1的激活需要在細(xì)胞內(nèi)能量水平較高的情況下才能發(fā)生。mTORC1激活進(jìn)一步激

2、活了一系列下游分子，這些激活的分子造成的結(jié)果也恰恰和AMPK所造成的結(jié)果相反:增加耗能的合成代謝從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。目前的研究還表明，AMPK和mTORC1在腫瘤發(fā)生中都有極其關(guān)鍵的作用。這兩個(gè)蛋白也的確是近年來(lái)代謝調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
　　之前的研究中，發(fā)現(xiàn)了AXIN為L(zhǎng)KB1激活A(yù)MPK所必需。AMP作為能量缺乏信號(hào)啟動(dòng)了AXIN-AMPK-LKB1復(fù)合體的組裝，促進(jìn)了LKB1對(duì)AMPK的激活。在本文中，我們通過(guò)酵母雙

3、雜交的手段，發(fā)現(xiàn)了Ragulator復(fù)合體中的重要組成成分LAMTOR1是AXIN的相互作用蛋白。之后的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LAMTOR1和AXIN一樣，是能量缺乏（如葡萄糖饑餓）的情況下AMPK激活所必須。LAMTOR1和AXIN之間的相互作用也隨著葡萄糖饑餓而增加。相應(yīng)地，我們發(fā)現(xiàn)AXIN-LKB1復(fù)合體在葡萄糖饑餓的情況下遷移到LAMTOR1所在的溶酶體上，而這一過(guò)程依賴(lài)于LAMTOR1的存在。作為感知細(xì)胞能量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的成員，和Ra