靶向mTORC1與mTORC2信號(hào)抑制骨肉瘤的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)碩士學(xué)位論文靶向mTORCl與mTORC2信號(hào)抑制骨肉瘤的實(shí)驗(yàn)研究TargetedinhibitionofmTORC1andmTORC2signalingeffectivelyinhibitsosteosarcoma課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(91029727)長(zhǎng)江學(xué)者與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)翅J(IRTll42)新世紀(jì)優(yōu)秀出入才支持計(jì)劃(NCET080646)專業(yè)名稱學(xué)位申請(qǐng)人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員骨科學(xué)王

2、小開金大地教授白曉春教授邱貴興院士夏虹教授沈靖南教授蔡道章教授靳安民教授論文評(píng)閱人蔡道章教授鄭召民教授柯雨洪教授2012年5月12日廣州中文摘要存活和自噬等多種生理過(guò)程。超過(guò)50％的惡性腫瘤存在mTOR信號(hào)通路的過(guò)度激活，因而mTOR是重要的癌癥藥物治療靶標(biāo)。第一代mTOR抑制劑Rapamycin及其類似物能抑制癌細(xì)胞的增殖，但它們僅在少數(shù)癌癥的治療中取得較好療效，如細(xì)胞淋巴瘤，腎癌和子宮內(nèi)膜癌，多數(shù)腫瘤病人對(duì)Rapamycin不敏感。

3、引起Rapamycin抵抗的主要原因是：1)Rapamycin不能完全抑制mTORCl，雖然p70S6K1被強(qiáng)烈抑制，但是4EBPl和mRNA的翻譯卻對(duì)Rapamycin不敏感；2)不能抑制mTORC2的活性；3)存在mTORCl和Akt之間的負(fù)反饋通路。Rapamycin類似物可以通過(guò)S6K1和胰島素受體底物(IRS1)使Akt活性升高，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞存活。最近開發(fā)的第二代mTOR抑制劑是針對(duì)mTOR激酶結(jié)構(gòu)域的ATP一競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不

4、但可抑制mTORCl，也可抑制mTORC2與Akt的負(fù)反饋活性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證明這類藥物有很好的抑制多種腫瘤效果，部分mTORCl／2抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段。闡明mTORCl／2抑制劑對(duì)各種癌癥的治療作用及其抑制腫瘤的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制可為這些藥物的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)。此外，最新的癌癥生物學(xué)研究表明，mTORC2在一些癌癥的發(fā)生與進(jìn)展中起重要作用，mTORC2將成為一種很有前景的腫瘤治療靶標(biāo)分闡明mTORC2在各種腫瘤發(fā)生

5、與進(jìn)展中的作用，探討靶向mTORC2對(duì)這些腫瘤的抑制作用及其細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制可為靶向mTORC2的癌癥治療提供理論依據(jù)。目的：mTORc2在骨肉瘤發(fā)生進(jìn)展中的作用不清楚，同時(shí)靶向mTORCl與mTORC2對(duì)骨肉瘤的影響及其細(xì)胞與分子機(jī)制尚未有研究。本課題通過(guò)使用mTORCl特抑$1J齊lJRapamyein與mTORCl／2雙抑制劑PP242，以及轉(zhuǎn)染小干擾RNA(siI礬A)分別敲低Raptor(mTORCl)、mTOR(mTOR