靶向CK2-TAp73信號(hào)通路抑制骨肉瘤增殖的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)博士學(xué)位論文靶向CK2一TAp73信號(hào)通路抑制骨肉瘤增殖的實(shí)驗(yàn)研究TargetedinhibitionofCK2TAp73signalingpathway●●inhibitsosteosarcoma課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(81172555)學(xué)位申請(qǐng)人薛劍導(dǎo)師姓名靳安民專業(yè)名稱骨外科學(xué)培養(yǎng)類型全日制培養(yǎng)層次博士研究生所在學(xué)院南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2013年5月8日廣州摘要p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基

2、因，最新研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤耐藥和腫瘤干細(xì)胞增殖與p53基因突變和缺失密切相關(guān)。p53基因的突變或缺失又是骨肉瘤發(fā)生的一個(gè)重要遺傳機(jī)制。研究已證實(shí)p53基因可以抑制骨肉瘤等眾多腫瘤干細(xì)胞自我更新和增殖。Ueda等報(bào)道：75％的骨肉瘤組織中，p53基因所在的染色體17p13出現(xiàn)等位基因缺失。他們發(fā)現(xiàn)p53點(diǎn)突變率為67％，而同時(shí)在骨肉瘤組織中的正常細(xì)胞和良性骨腫瘤組織中未檢測(cè)到發(fā)生突變的p53蛋白。對(duì)于發(fā)生p53突變的骨肉瘤，p53是骨肉瘤的

3、靶向治療的一個(gè)靶標(biāo)。目前針對(duì)p53突變或缺失的治療方法主要是向骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入野生型p53基因。雖然研究已證實(shí)：轉(zhuǎn)入外源性p53蛋白后，明顯提高骨肉瘤對(duì)放、化療的敏感性。但p53基因治療存在的問題是：①目前主要采用病毒載體(逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、慢病毒和皰疹病毒)或非病毒載體(脂質(zhì)體復(fù)合物和納米顆粒)。這些治療在體外實(shí)驗(yàn)中可以明顯抑制腫瘤干細(xì)胞和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性，但在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)其特異性和導(dǎo)入效率還有待提高，另外還可能造成宿主免疫缺陷、誘導(dǎo)新

4、腫瘤、甚至死亡等副作用。②要使p53等抗癌蛋白發(fā)揮抗腫瘤作用，不但要提高蛋白的表達(dá)，還要通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)抗癌蛋白進(jìn)行修飾、激活。p53家族新成員—p73有可能成為解決上述問題的一把鑰匙。p73基因是定位于人類1號(hào)染色體lp3633，lp36在多種人類腫瘤中是基因經(jīng)常發(fā)生缺失的區(qū)域，且認(rèn)為該區(qū)存在多個(gè)抑癌基因。由于其特殊定位及其與p53基因結(jié)構(gòu)和功能的高度同源性，p73基因被認(rèn)為是一個(gè)新的抑癌基因。p73蛋白普遍存在于真核細(xì)胞中，參

5、與調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長(zhǎng)分化與衰老、神經(jīng)發(fā)育等過程，同時(shí)也可調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，以發(fā)揮其生理功能。p73的全長(zhǎng)亞型TAp73與野生型p53有相近的序列、結(jié)構(gòu)和抗腫瘤功能：TAp73可以促進(jìn)成骨肉瘤細(xì)胞的分化，提高腫瘤的對(duì)化、放療的敏感性。最近研究還發(fā)現(xiàn)TAp73對(duì)肺癌、肝癌等惡性腫瘤干細(xì)胞有抑制作用。尤為重要的是：與p53不同，TAp73的基因穩(wěn)定，不容易發(fā)生缺失或突變。但要使TAp73有效發(fā)揮抗腫瘤作用，還要對(duì)其蛋白