香豆素磷?；苌锏暮铣杉芭c牛血清蛋白的弱相互作用研究.pdf

1、以天然活性成分為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造，旨在尋找新型高效、生物利用率高、毒性較低、不良反應(yīng)少的靶分子，是近年來藥物創(chuàng)制的重要途徑之一。天然香豆素及其衍生物廣泛分布于植物界，具有廣泛的生物活性，如抗癌和抗HIV，抗菌，消炎，抗凝血等作用。通過對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造以期獲得高效、低毒的新型先導(dǎo)化合物，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外科研工作者的重要研究領(lǐng)域之一。
　　 本文首先對(duì)香豆素及其衍生物的近年來的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，然后根據(jù)藥物分

2、子設(shè)計(jì)的原理，分別以7-羥基香豆素和4-羥基香豆素為母體，通過簡(jiǎn)便的磷酰化等反應(yīng)將氮芥、哌嗪等藥效團(tuán)引入到其結(jié)構(gòu)中，以期增強(qiáng)香豆素類化合物的生物活性、增強(qiáng)其生物利用度。另外，通過熒光光譜法研究了其與蛋白的弱相互情況。具體研究?jī)?nèi)容如下：
　　 1、以7-羥基香豆素為原料，首先在甲醇中與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，重結(jié)晶后得到的產(chǎn)物經(jīng)2D NMR和X-ray數(shù)據(jù)分析確定為6-硝基-7-羥基香豆素；然后與亞磷酸二烷基酯發(fā)生Atherton-T

3、odd反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不能通過傳統(tǒng)的Atherton-Todd反應(yīng)實(shí)現(xiàn)磷?；ㄟ^改進(jìn)反應(yīng)條件即加入少量碳酸鉀，順利得到了6個(gè)6-硝基香豆素-7-二烷基磷酸酯衍生物，均為新化合物。通過ESI-MS、IR、NMR，X-ray對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證，并通過DEPT、1H-1H COSY、HSQC、HMBC等2DNMR對(duì)其1H NMR、13C NMR波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行了全歸屬。另外，對(duì)兩步反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)目標(biāo)化合物的波譜特性進(jìn)行了總結(jié)。
　　

4、 2、以4-羥基香豆素為原料，首先合成單取代芳基哌嗪和Boc哌嗪，然后合成含哌嗪和氮芥的磷?；噭┖捅窖踹哙毫柞；噭?，分別與4-羥基香豆素發(fā)生磷?；磻?yīng)，得到了10個(gè)新型的4-羥基香豆素的磷?；苌?，均為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過ESI-MS、IR、NMR等方法的確認(rèn)。并對(duì)該類化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律進(jìn)行了分析，總結(jié)出該類化合物的裂解規(guī)律。
　　 3、通過熒光光譜法研究了6-硝基香豆素-7-二異丙基磷酸酯以及氮芥對(duì)甲苯哌嗪取代4-香