血液血管細胞生成素對白血病細胞系MO7e的信號轉(zhuǎn)導機制研究.pdf

1、人血液血管細胞生成素(Hemangiopoietin,HAPO)是由我室分離和克隆的一種新的促造血干細胞和血管內(nèi)皮細胞存活和增殖的細胞因子.體外研究表明,HAPO對人和小鼠早期造血調(diào)控,造血干、祖細胞和血管內(nèi)皮細胞的增殖、存活具有促進作用.體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn),HAPO能夠明顯提高同位素亞致死量照射后的小鼠的存活.對于HAPO結(jié)構(gòu)和功能方面的不斷認識,闡明HAPO細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制的研究就顯得十分迫切.依賴GM-CSF生長的人巨核細胞白血病細

2、胞系MO7e在撤除支持因子后生長緩慢以至終止發(fā)生凋亡.本研究發(fā)現(xiàn),HAPO能夠拮抗MO7e去除因子誘發(fā)的凋亡.在MO7e細胞中分析HAPO生物學作用的信號轉(zhuǎn)導機制是我們的切入點.磷酸肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase,PI3K)/AKT信號轉(zhuǎn)導途徑是細胞內(nèi)傳遞抗凋亡信號的主要通路之一.我們在分析HAPO和PI3K/AKT信號途徑的研究也發(fā)現(xiàn):1.HAPO具有抑制因子依賴的人巨核細胞白血病細胞系MO7

3、e細胞(撤除因子誘發(fā))凋亡的能力.HAPO的抑制細胞凋亡作用具有時間和濃度依賴性.2.HAPO刺激MO7e細胞后,能夠特異的促進PI3K激酶活性的升高.3.HAPO通過介導對于Bcl-2家族中的促進凋亡的Bad磷酸化失活和抗凋亡的Bcl-2蛋白降解的抑制作用而抑制caspase3的激活,拮抗caspase3對其底物PARP的降解,并且這個作用受PI3K/AKT激酶途徑介導.提示,HAPO誘導的PI3K/AKT途徑對于下游Bcl-2家族分

4、子的調(diào)節(jié)可能是其拮抗細胞凋亡的機制之一.4.HAPO不影響MO7e細胞中轉(zhuǎn)錄因子NF-κ B胞內(nèi)定位和轉(zhuǎn)錄激活能力,也沒有改變NF-κ B的上游調(diào)節(jié)激酶IKK α/β的活性和凋亡蛋白抑制物(IAPs)的轉(zhuǎn)錄水平.5.HAPO作用后,促使MO7e細胞中XIAP的表達水平升高,提示HAPO可能影響了XIAP轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié).小結(jié):HAPO對于人巨核細胞白血病細胞系MO7e具有促進存活作用,可拮抗撤除生長因子誘導的細胞凋亡.HAPO通過誘導MO