直腸異常隱窩病灶對結直腸癌、進展型腺瘤的預警作用研究及其危險因素分析.pdf

1、背景和目的：
　　 大腸癌(colorectal cancer)是一種嚴重危害人類健康的世界性常見惡性腫瘤，近年來在我國發(fā)病率有明顯上升趨勢，且發(fā)病年齡顯著提前，患者就診時病變多已處于中晚期，療效較差、預后不良。因此，加強對早期大腸癌的診治和對高危人群的普查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對提高生存率有重大意義。目前，在多種大腸癌的檢測手段中，最主要的是結腸鏡[1-4]。
　　 異常隱窩病灶(aberrant crypt

2、foci，ACF)是Bird用實體鏡于1987年在大腸癌的動物模型中首先發(fā)現(xiàn)的[5，6]，目前被認為是光鏡下所能看到的最早期的結、直腸癌前病變。常規(guī)內(nèi)鏡操作難以看到，但應用亞甲蘭或靛胭脂染色，即使在普通內(nèi)鏡下都能顯示[7，8]。通常把單個或聚集成灶的異變腺窩稱為異常隱窩病灶，異變腺窩不同于正常腸腺之處在于：腺管染色加深，面積擴大；管腔口呈橢圓、鋸齒狀、裂隙狀等；上皮層增厚，輕微隆起[9]。根據(jù)病理ACF主要分為異型性及非異型性兩類。作為

3、鏡下可見的最早的大腸癌前病變，人們把ACF作為結直腸癌的早期診斷觀察指標之一[10-12]。目前ACF是最早的結直腸癌前病變的假設正為人們慢慢接受，但是這些病變與腫瘤發(fā)生的關系仍不十分清楚，目前國際上大樣本的研究較少，國內(nèi)，我科于2007年針對ACF與結腸腫瘤的的關系進行了初步研究[45]，發(fā)現(xiàn)直腸有ACF的患者發(fā)生腸道腫瘤及高危腫瘤的概率較無ACF者明顯升高，其OR(95％CI)分別為22.352(6.716-74.395)，7.98

4、2(1.838-34.672)。癌和腺瘤患者直腸ACF發(fā)生率(90.7％&75.0％)較無病變者(41.9％)顯著增高(p<0.001)。
　　 結直腸癌發(fā)生的危險因素一直是研究的熱點，全球發(fā)病趨勢的變化促使人們對此更為關注。至今已發(fā)現(xiàn)下列因素可能與結直腸癌及腺瘤的發(fā)生相關：家族史、吸煙、飲酒、代謝綜合征、糖尿病、冠心病、飲食攝入、藥物應用、膽囊疾病史、膽囊切除史、闌尾切除史及體力活動情況。
　　 如果ACF是結直腸癌的

5、前身，或其存在對結直腸癌的發(fā)展有預警作用，那么兩者的流行病學特點應該相似。在結直腸癌早期起作用的危險因素應該也會影響ACF的形成及數(shù)目。但目前由于放大內(nèi)鏡、染色技術的限制以及對人群進行問卷調(diào)查的復雜性使得大樣本進行ACF的研究并不多。對ACF流行病學及ACF的特點(如數(shù)目、組織學分級、大小)與被觀察者的特征(如年齡、結直腸癌家族史、阿司匹林應用情況等)之間關系的研究數(shù)量有限。清楚ACF在人群中的分布情況及其危險因素將更有助于我們了解其生

6、物學特性。
　　 本次研究的目的是通過問卷調(diào)查、內(nèi)鏡下直腸異常隱窩病灶(ACF)的數(shù)目計數(shù)結合內(nèi)鏡及病理結果統(tǒng)計及在結腸鏡檢查為基礎的人群中直腸ACF的均數(shù)及發(fā)生率，并探討直腸ACF對結直腸進展型腺瘤及腸癌的預警作用，分析篩選出對其有顯著意義的危險因素。
　　 方法
　　 1、病人及納入標準：于2008年8月-2009年8月在南方醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心初次接受全結腸鏡檢查的患者中召集自愿填寫危險因素調(diào)查問卷并接受直腸染

7、色放大觀察的患者，排除潰瘍性結腸炎、直腸炎癥或潰瘍較重影響染色觀察者、家族性息肉病、直腸切除手術術后者。
　　 2、問卷調(diào)查：對接受直腸染色觀察的患者進行自填式問卷，對填寫不完整者進行電話問卷補充。問卷內(nèi)容包括基本的人口統(tǒng)計學信息及性別、年齡、身高、體重、吸煙、飲酒情況，阿司匹林應用，結腸鏡檢查指征，腸癌及其他疾病(包括腸道疾病，膽囊炎及膽囊切除，闌尾切除、糖尿病、高血壓、及冠心病)病史，一級親屬及二級親屬腸癌家族史，體力活動情

8、況。
　　 3、腸鏡檢查及直腸粘膜染色：所有患者腸道準備為聚乙二醇電解質(zhì)散，加水2000ml口服，或加行清潔灌腸至排出水樣便。在結腸鏡檢查進境過程中，20-50ml蒸餾水沖洗直腸粘膜，將0.4％靛胭脂用噴灑管噴灑到粘膜表面，吸去多余染色劑后，計數(shù)直腸ACF數(shù)目。觀察范圍為肛緣至其上方13-15cm處。應用放大內(nèi)鏡進行ACF的識別。ACF定義：腺管染色加深，面積擴大；管腔口呈橢圓、鋸齒狀、裂隙狀等；上皮層增厚，輕微隆起[9]。觀察

9、ACF，同時進行照片記錄，同意進行活檢的病人，對其中直徑較大的(≥3mm)ACF進行活檢鉗除。根據(jù)直腸ACF數(shù)目將病人分級，0級：0個，Ⅰ級：1-5個，Ⅱ級：6-10個，Ⅲ級：10個以上。ACF的判定嚴格按照其定義進行。檢查完畢后，實驗者記錄內(nèi)鏡檢查號，結腸病變情況(部位，大小，形態(tài))，直腸ACF數(shù)目及腸道其它病變(大小，形態(tài))，病理檢查號，病理結果(待結果出來后補齊)。
　　 4、病理學診斷：所有活檢標本均送南方醫(yī)院病理科進行

10、處理由兩名以上資深病理醫(yī)生進行分析。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準對腺瘤進行診斷并確定其瘤變程度，根據(jù)細胞的異型程度及是否存在腺體結構異常將瘤變程度分為低級別及高級別。低級別瘤變包括輕中度異型改變的腺瘤，高級別瘤變腺瘤包括重度非典型增生及原位癌。當組織學發(fā)現(xiàn)瘤變穿過粘膜肌層，到達粘膜下層時確診為癌變。對參與調(diào)查的病人，按其最進展性的病變類型分類。對活檢的ACF標本，部分應用10％福爾馬林固定后，石蠟包埋，每隔4-μm連續(xù)切片，HE染色。ACF分為

11、異型性、非異型性兩類。
　　 5、統(tǒng)計分析：應用SPSS13.0版本。對接受染色并符合條件的參與者應用獨立樣本t檢驗、單向方差分析(One-Way ANOVA)及卡方檢驗分析比較直腸ACF的均數(shù)及發(fā)病率，應用二分類Logist回歸分別分析直腸ACF及不同數(shù)目的ACF與進展型腺瘤及腸癌的關系，觀察是否有預警作用。對其中完成問卷調(diào)查的參與者進行回歸，篩選出對ACF有顯著意義的危險因素。P<0.05差異有顯著性。
　　 結果<

12、br>　　 共971名符合條件的患者完成直腸染色計數(shù)，包括無病變組499人、增生性息肉組157人、腺瘤性息肉組(包括非進展型144人及進展型55人)、腸癌組81人、其他35人(病理不明確者)。其中782名研究對象完成調(diào)查問卷，納入ACF危險因素分析。412個ACF活檢標本中，異型性ACF為54(13.1％)個。
　　 1、直腸ACF均數(shù)及發(fā)生率
　　 整體而言，不同性別組、年齡組及不同病變組間直腸ACF均數(shù)均存在顯著差

13、異(P<0.05)。男性ACF均數(shù)高于女性。進一步分別進行多重比較得出，50-59歲年齡段與60歲及以上年齡段的人群ACF數(shù)目無顯著差異(P=0.130)，其他年齡段間均有顯著差異(P<0.05)，即50歲以下隨年齡段增加平均直腸ACF個數(shù)呈升高趨勢；無病變組(無病變組)與增生性息肉組、非進展型腺瘤組、進展型腺瘤組及腸癌組在直腸ACF數(shù)目均存在顯著差異(P=0.000)，而無病變組之外的五組之間無顯著差異(P<0.05)，即病變組(包括

14、增生性息肉組、非進展型腺瘤組、進展型腺瘤組及腸癌組)直腸ACF均數(shù)顯著高于無病變組。不同性別組ACF的發(fā)生率不存在顯著差異，而不同年齡段間的ACF發(fā)生率存在差異，隨年齡段升高，ACF發(fā)生率有逐漸上升趨勢。
　　 2、直腸ACF對進展型腺瘤及結直腸癌的預警作用
　　 直腸有ACF者與無ACF相比進展型腺瘤及結直腸癌的發(fā)生率顯著增加(P值分別為0.029及0.006)，OR(95％CI)分別為2.329(1.085-4.99

15、5)及2.322(1.237-4.359)；但調(diào)整性別年齡后發(fā)現(xiàn)有ACF并不是進展型腺瘤或腸癌的危險因素(P值分別為0.074及0.066);在不同ACF數(shù)目組進展型腺瘤及結直腸癌的發(fā)生率存在顯著差異(P值分別為0.002及0.000)；調(diào)整性別年齡后得出，ACF數(shù)目分級是進展型腺瘤的危險因素(P=0.003)，但主要表現(xiàn)在6-10個ACF(P，0.037；OR，2.736；95％CI，1.063-7.042)及大于10個ACF(P，0

16、.002；OR，4.357；95％CI，1.689-11.241)預示進展型腺瘤的風險顯著增加；而1-5個ACF對進展型腺瘤的預示作用不顯著(P，0.720；OR，1.185；95％CI，0.469-2.995)； ACF也是腸癌的危險因素(P=0.001)，但也主要表現(xiàn)在6-10個ACF(P，0.004；OR，3.115；95％CI，1.430-6.788)及大于10個ACF(P，0.008；OR，3.084；95％CI，1.341-

17、7.090)預示腸癌風險顯著增加；而1-5個ACF對腸癌預示作用不顯著(P，0.948；OR，1.027；95％CI，0.466-2.261)。
　　 3、ACF危險因素篩選
　　 ACF的危險因素為年齡(P，0.000；OR，1.087；95％CI，1.062-1.113)和吸煙(P，0.008；OR，1.900；95％CI，1.184-3.050)，應用阿司匹林為其保護因素(P，0.045；OR，0.300；95％C

18、I，0.093-0.973)。
　　 結論
　　 1.直腸ACF均數(shù)及發(fā)生率隨年齡段升高有增加趨勢，病變組直腸ACF均數(shù)高于無病變組，男性組高于女性組。即使是較大ACF(≥3mm)異型性所占的比例亦不高。
　　 2.直腸有6-10個及10個以上ACF預警作用顯著，1-5個ACF無顯著預警作用；因此內(nèi)鏡檢查中對直腸發(fā)現(xiàn)5個以上ACF者應提高警惕，避免存在的進展性病變漏診。
　　 3.高齡和吸煙為ACF的危險