結直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進展

1、山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院外科王志如,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進展,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述,我國結直腸癌(CRC)發(fā)病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升） 發(fā)病率隨年齡增加上升，40-60歲高峰 發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結直腸癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌,,前言,肝臟是結直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorecta cancer liver matastases）是結直腸癌治療的重點和難點之一。15%～2

2、5%的結直腸癌病人在確診時即合并肝轉(zhuǎn)移，而另有15%～25%的病人將在結直腸癌原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。,,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結直腸癌病人最主要的死亡原因，肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療的病人其中位生存期僅6.9個月，無法切除病人的5年存活率接近0，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除病人的中位生存期為35個月，5年存活率可達30%～50%。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除者經(jīng)治療后可以變?yōu)榭汕谐?/p>

3、灶。因此，通過多學科合作團隊對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人進行全面評估，個性化地制定治療目標，開展相應綜合治療，以預防結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術切除率和5年存活率。,,同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronous liver metastases）是指結直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)的或結直腸癌原發(fā)灶根治性切除術后6個月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；異時性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）指結直腸癌根治術6個月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移,診

4、 斷,影 像 學 診 斷,超聲：術前敏感性對≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％，術中超聲（IOUS）32％術前未發(fā)現(xiàn)＜1cm病灶CT敏感性約為85％，對于＞1cm的病灶可達93％，CT動脈－門脈成像（CT－AP）磁共振（MRI）敏感性約為84％。,正電子發(fā)射斷層成像術(PET),診斷準確率＞1cm病灶的為97％≤1cm為43％總的敏感率為95％假陽性常見于肝內(nèi)膽汁郁積和肝內(nèi)膿腫,血液學檢查,肝臟酶譜：AKP、L

5、DH、γ- GT腫瘤標志物（TM）的檢測胃腸道腫瘤來源的：CEA、CA199乳腺癌：ER、PR、CEA、CA153前列腺癌：PSA等血清原癌基因c-erbB2的檢測,結直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)檢查,對已確診結直腸癌的病人，除血清CEA、CA19-9檢查及病理分期評估外，應常規(guī)行肝臟超聲和（或）增強CT等影像學檢查以了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對于懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人可加行血清AFP和肝臟MRI檢查（1a類證據(jù)，A級推薦）。PET-

6、CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應用（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應用（4類證據(jù)，C級推薦）。結直腸癌手術中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能，對可疑的肝臟結節(jié)可考慮術中活檢（3a類證據(jù)，B級推薦）。,結直腸癌原發(fā)灶根治術后的隨訪,結直腸癌根治術后，應對病人密切隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。（1）每3~6個月進行1次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個月1次直至滿5

7、年。（2）每3~6個月檢測1次CEA、CA19-9等適當?shù)哪[瘤標記物，持續(xù)2年，以后每6個月1次直至滿5年（1a類證據(jù)，A級推薦）。（3）Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌病人，建議每年進行1次胸、腹、盆腔增強CT掃描，共3~5年（1b類證據(jù)，A級推薦）。懷疑肝轉(zhuǎn)移的病人應加行MRI檢查，PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。,,術后1年內(nèi)應進行電子結腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復查；否則術后第3年復查，以后每5年1次。如果病人發(fā)病年齡＜50歲

8、則應適當增加電子結腸鏡的檢查頻度。對于行結直腸癌根治術前因梗阻等原因無 法行全結腸鏡檢查的病人，應在術后3~6個月內(nèi)完成首次電子結腸鏡檢查。,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除術后的隨訪,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除（R0）術后，對病人也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復發(fā)。（1）根據(jù)術前腫瘤標記物的升高情況，建議術后2年內(nèi),每3個月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標記物， 以后的3~5年內(nèi)每6個月隨訪1次。（2）術后2年內(nèi)每3～6個月進行

9、1次胸、腹、盆腔增強CT掃描，以后每6~12個月進行1次，共5年，不推薦行常規(guī)PET-CT掃描。（3）其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結直腸癌原發(fā)灶根治術后的隨訪進行。,結直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關基因檢測,KRAS檢測推薦在所有結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人中進行KRAS第2外顯子12、13密碼子的檢測。結直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因狀態(tài)大多無差別。 BRAF檢測建議在KRAS基因野生型的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中進行檢測，作為預后的預測指標。UGT1

10、A1檢測UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險。,,50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時或異時性肝轉(zhuǎn)移 死亡的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766.,,防治CRC

11、肝轉(zhuǎn)移成為改善CRC患者預后的重要關鍵,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術,,33%~58%,<3%,,,,CRC肝轉(zhuǎn)移患者 平均自然存活時間：6-12月 單純化療：12-24月 R0切除：5年存活率35-58%[1] 10年存活率22-23%[3,4,5] R1切除：5年存活率仍有20%[6],,根治性手術切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是目前CRC患者獲得長期存活甚至治愈的最

12、佳方法,,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治若干進展,,診斷評估手術評估預后評估外科治療如何提高手術切除率,B超：準確率對≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％ CT：準確率約為85％，對于＞1cm的病灶可達93％ MRI：準確率約為84％ PET：準確率對＞1cm病灶為97％，≤1cm為43％,診斷評估進展---- 影像學檢查,敏感性：PET-CT最好，尤其對于明確肝外轉(zhuǎn)移 病灶 特異性：PET

13、-CT = 螺旋CT = MRI 增強MRI略優(yōu)于增強CT 因化療可降低病灶18-FDG活性，從而降低PET 檢測敏感性，故PET檢查宜于化療前進行 術前對于胸片正常的CRC肝轉(zhuǎn)移患者是否常規(guī)行 肺部CT仍有爭議,術中B超（IOUS）對于病情評估具有重要意義 ① 可增加轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性，提高RO切除率 IOUS敏感率達93.3％（10-12%的患者在應用IOUS后可發(fā)現(xiàn)至少一個術前影像學未發(fā)現(xiàn)的

14、新病灶） 術中探查（視診+觸診）敏感率為66.7％ ② 可評估腫瘤與周圍血管、膽管的關系，指導手術操作 67%的患者可因IOUS的檢測結果而改變手術方式,建議常規(guī)使用IOUS指導術中操作，有利于完整切除肝內(nèi)病灶，達到R0切除目的。,傳統(tǒng)觀點，手術禁忌： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≥ 4個 ②單個轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ③肝左右葉均有轉(zhuǎn)移 ④轉(zhuǎn)移灶距大血管< 1cm ⑤伴有肝外轉(zhuǎn)移灶,,手

15、術評估進展---- 可切除標準,傳統(tǒng)標準注重肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)特征，這些因素雖可影響遠期存活，但尚不足以成為手術禁忌[8,9,10],What will be removed,,新的標準[1] ：①無肝外不可切除轉(zhuǎn)移灶（包括原發(fā)灶）②肝切除量< 75%或至少保留2個相鄰肝段③殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞④肝功能A級⑤無其他嚴重伴隨疾病,新的觀點認為只要能夠安全實施肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶的R0切除，仍能顯著改善遠期存活,同時

16、行CRC原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除或術前合并肝硬化的患者，肝切除量宜< 50%,What will remain,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,1999年Fong等[1]提出臨床危險評分(CRS）模型 ①原發(fā)灶周圍淋巴結陽性 ②肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)灶根治術 1個 ④最大轉(zhuǎn)移灶直徑> 5cm ⑤

17、CEA > 200 ng/ml 每項計1分，共5分；分值越大，復發(fā)率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率<10%；該法簡單有效，被廣泛采用,預后評估進展----預后判斷,[1] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Ann Surg. 1999;230:309-321,近年來發(fā)現(xiàn)：R1切除平均中位存活時間（24月）遠低于R0切除（46月）[1] ；切緣是否無瘤被認為是最為重要的預后

18、評測指標。 2008年 Ress等[2]在CRS模型的基礎上納入腫瘤生物學和切緣病理指標，提出了“Basingstoke 預測指數(shù)”模型。,[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[2] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,具體

19、包括3類、共7個預測指標： A.反映腫瘤負荷指標： ①肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目> 3個 ②腫瘤直徑≥ 5cm ③CEA > 60 ng/ml ④伴有肝外轉(zhuǎn)移灶 B.反映腫瘤生物學指標： ⑤原發(fā)灶淋巴結陽性 ⑥原發(fā)灶病理低分化 C.反映肝轉(zhuǎn)移灶手術的指標： ⑦非R0切除（切緣病理鏡下陽性）,“Basingstoke 預測指數(shù)”模

20、型,Rees等[1]采用“Basingstoke 預測指數(shù)”對929例患者預后進行比較研究顯示： 指數(shù)為0的患者5年存活率高達64% 中位存活7.4年 指數(shù)為7的患者5年存活率僅為2% 中位存活0.7年[1] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann S

21、urg 2008; 247(1): 125-135,,組0病人其肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除，這類病人的治療目的就是使其獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助或（和）輔助治療，以降低手術后復發(fā)的風險。 組1病人其肝轉(zhuǎn)移灶無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且病人全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術和高強度的治療。這類病人的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療。,,組其治療目的是阻止疾病的進一

22、步進展，應予維持治療，制定低強度、低毒性的治療方案2病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，同時又快速進展（或有快速進展的風險）和（或）伴有相關癥狀，但全 身情況允許接受較高強度的治療。這類病人的治療目的 是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進展，應該采用較為積極 的聯(lián)合治療。 組3病人其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，并無癥狀或快速進展風險，或伴有嚴重合并疾病無法進行高強度的治療。 。,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術治療,手術完全切除肝轉(zhuǎn)移

23、灶仍是目前能治愈結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應在適當?shù)臅r候接受手術治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時也應適時接受手術治療。手術適應證和禁忌證 適應證是否適合手術切除的標準一直在演變，但主要應從以下三方面來判斷：（1）結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；（2）根據(jù)肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保 留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%~50%；（3）病人

24、全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。隨著技術的進步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術的單一決定因素。另外，新近的文獻資料已經(jīng)將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術切除的范疇。,禁忌證,（1）結直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；（2）出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；（3）預計術后殘余肝臟容積不夠；（4）病人全身狀況不能耐受手術。,

25、結直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的手術治療,結直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50％，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術切除的病人，可建議一期同步切除。有研究認為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結直腸癌病灶手術的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率可能高于二期分階段手術。能在結腸癌原發(fā)灶根治術的同一手術切口或僅適當延長后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇一期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結腸

26、癌）一期同步切除并非不允許，只是應更為慎重。急診手術由于缺少完備的術前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會，不推薦原發(fā)結直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除,切除方式選擇 1. 楔形切除術 創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、容易施行易殘留切緣陽性 2. 規(guī)則性肝切除 肝儲備能力較強，手術時應盡可能切除所有轉(zhuǎn)移灶切緣陰性率高，但創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多 3. 全肝血流阻斷技術 腔靜脈受侵或鄰近肝靜脈和腔

27、靜脈交接處病灶,外科手術進展,“切緣距離”的爭議 切緣陽性與術后早期復發(fā)、低存活期密切相關[1] R0切除患者中位存活時間遠高于R1切除（46 vs. 24月）[2]1998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術前判斷腫瘤能否切除的重要指標之一[3]近年發(fā)現(xiàn)：切緣局部復發(fā)和遠期存活與手術切緣距離均沒有顯著相關性，而與切緣是否陽性密切相關[1]切緣<1cm的R0切除并不增加局部復發(fā)風險[1][

28、1] Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 [2] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766[3] Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-5

29、71,,“手術時機”的把握,,爭論焦點：同期手術 or分期手術？ 兩者在遠期存活率上無顯著差異，但同期手術可減少手術并發(fā)癥和死亡率，降低住院時間，可更早地進行化療,“手術時機”的把握,,同期手術要點： 肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，殘肝體積需大于50% 切口宜選劍突至恥骨聯(lián)合的正中切口？ 先行肝切除再行原發(fā)灶切除 患者的手術耐受能力,“手術時機”的爭議,,分期手術決定因素： 延期時限為原發(fā)灶根治術后4-6周，期間

30、若進行治療（如化療等）可延至3月 急診手術（如原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術 可根治的復發(fā)性CRC肝轉(zhuǎn)移患者傾向于分期切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶,“手術時機”的爭議,,研究顯示僅10-20%的CRC肝轉(zhuǎn)移患者可在初次診治時獲得手術根治切除的機會 為使更多患者從手術中獲益，對于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，應經(jīng)多學科討論，創(chuàng)造一切機會使之“轉(zhuǎn)化”為可切除甚至R0切除手術,,如何提高手術切除率,“轉(zhuǎn)化”策略,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積（術前化療）

31、 減少肝實質(zhì)損害（手術聯(lián)合射頻） 增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除） ………,化療的總體反應率已由早期的20%提高到60%[1] 對不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高手術“轉(zhuǎn)化”率 Adam等報道1104例患者采用FOLFOX方案行術前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術切除機會，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33% vs. 48%）[2] Folprecht等聯(lián)合西妥昔單抗+ FOL

32、FOX行術前化療，可使切除率提高到42%，5年存活率達58%[3] [1] Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.[2] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.[3] Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT

33、, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,對可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，可提高R0根治率 3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）[1]。其中對術前化療反應較高者，預后改善更為明顯（高反應者37% vs. 低或無反應者8%）[2] 有利于體內(nèi)觀察腫瘤對化療的敏感性，可為術后化療及預后判斷提供參考 [1] No

34、rdlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.[2] Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,術前化療弊端和對策 1.化療相關肝毒性 奧沙利鉑（肝竇阻塞“blue live

35、r”）、依立替康（脂肪肝）[1] 2.腫瘤潛在進展 3.對策：控制化療周期 2008年歐洲癌癥研究與治療學會（EORTC）數(shù)據(jù)表明，6個周期以 內(nèi)的術前化療不會增加術后肝衰風險[2][1] Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. [2] Nordlinger B, Sorbye H, Glimel

36、ius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,,縮小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積----術前化療,值得強調(diào)的是：1.腫瘤在影像學上的消失不等于病理上的緩解，仍需進一步手術切除2.嚴格把握以“轉(zhuǎn)化即止”或“限定周期”為目標的術前化療，不應追求反應最大化而任意延長化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進展3.加強復查監(jiān)測、及時外科評估（1次/6-8周）,射頻作為目前效果最為肯

37、定的局部消融方法， 對于小于5cm的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其1、3、5年存活 率分別為86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者（尤其是腫瘤<3cm 、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失 大量功能性肝臟者），可通過聯(lián)合局部消融與 手術切除，提高手術切除率，改善患者的遠期 存活,,減少肝實質(zhì)損害----手術聯(lián)合射頻,方式：經(jīng)皮/腹腔鏡/開腹 聯(lián)合（手術與射頻）與根治性手術比較，術后

38、并發(fā)癥、死亡率無顯著差異（<10%）[1] ，盡管遠期存活率相對較低，但顯著高于單純射頻及化療組[1] Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 –1069.,,減少肝實質(zhì)損害----手術聯(lián)合射頻,1990年Makuuchi等[1]首次將門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）應用于臨床治療肝門部膽管癌

39、 即：病變側(cè)（栓塞側(cè)）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側(cè)肝葉萎縮，導致對側(cè)（保留側(cè)）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術安全性提高 [1] Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.,,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,增加殘肝體積----門靜脈栓塞,1.增加了手術切除率，減少了小肝綜合征發(fā)生風險2.增加了手術切緣距離，提高了R0切除

40、率,門靜脈栓塞后殘肝再生速度,%,,,,,,,,,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌證,肝功能不全 嚴重門脈高壓 腹水 門靜脈血栓 同時行TACE(transcatheter arterial chemoembolization) 經(jīng)導管肝動脈化療栓塞,PVE在CRC肝轉(zhuǎn)移中的應用,對于部分需行擴大右半肝切除，或殘肝體積<30%，或伴有肝硬化的殘肝體積<50%的患者，PVE可提高手術根治切除率[1]

41、對伴有慢性肝損害的患者，術前PVE可減少術后并發(fā)癥，提高手術安全性。有研究報道[2]PVE誘發(fā)的對側(cè)肝葉增生可能會刺激肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的快速生長，在PVE的應用過程中值得重視。[1] Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al. Ann Surg 2000; 231: 480-486.[2] Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Hepatology 2001; 34: 26

42、7-272.,,二期分階段或一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶的選擇標準仍在不斷修訂和完善中。二期分階段切除的弊端在于：（1）肝臟轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進展；（2）累積住院時間明顯延長，費用相對高昂；（3）病人必須接受二次手術，并且在等待肝臟手術時承受較大的心理壓力。其優(yōu)點則在于：（1）手術風險小于一期同步切除；（2）病人能接受肝臟轉(zhuǎn)移灶切除前的化療等。,,除PVE外，肝臟切除同樣可以誘發(fā)殘肝的代償增生當肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶分布于左右肝葉，一期

43、手術切除或聯(lián)合射頻風險均較大時，有計劃的二步切除可以提高手術切除率。 即：先切除肝內(nèi)部分腫瘤組織，間隔3-4周后，待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠后，再次手術切除剩余肝內(nèi)腫瘤組織,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,早期研究報道該法效果并不理想，其術后肝衰竭的發(fā)生率高達9-15%。最近Jaeck等報道應用該法成功治療不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移

44、患者，術后五年存活率達到54.4%，無一例出現(xiàn)手術相關死亡。,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,二步切除的手術方式可分兩種：1.“先大后小” 指先行腫瘤的大部切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再行切除剩余腫瘤組織。2.“先小后大” 指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯(lián)合術中非保留側(cè)門靜脈分支結扎或插管后PVE，使殘肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余腫瘤組織。,,增加殘肝體積--

45、--肝內(nèi)病灶二步切除,“先大后小”因切除了大部分腫瘤組織，有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，對殘肝再生刺激強，無需聯(lián)合PVE或門靜脈分支結扎術 但肝功能不全甚至死亡的風險明顯增加,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除帶來的并發(fā)癥及死亡風險；手術間期可聯(lián)合PVE、輔助化療，大大增加了第二次手術切除機會。 但是仍有20-30%的患者因首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性

46、手術切除,,增加殘肝體積----肝內(nèi)病灶二步切除,,,,術前化療,右半肝切除,左外葉切除,,[1] Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42,,目前，另一種二期分階段切除模式（先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結直腸原發(fā)灶，故也有稱作“顛倒模式”或liver firstapproach）已引起多方的關注。先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進展和化療相關肝臟損害的風

47、險，原發(fā)灶（主要是直腸癌）則在經(jīng)過一定的治療后再予根治性切除。其手術的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同，術后5年存活率可達38%。 結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術治療既往結直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量＜70％（無肝硬化者），應予以手術切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療,,診斷結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應當有兩項以上的影像學檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必

48、要時可結合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術治療。 肝轉(zhuǎn)移灶手術方式的選擇（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50%（同時性肝轉(zhuǎn)移）或≥30%（異時性肝轉(zhuǎn)移）。（2）轉(zhuǎn)移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少>1mm。（3）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（4）建議行肝轉(zhuǎn)移手術時采用術中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未能診斷

49、的肝轉(zhuǎn)移病灶。,,肝轉(zhuǎn)移灶切除術后復發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術后的復發(fā)病灶，可進行二、三次甚至更多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻報道顯示其手術并發(fā)癥發(fā)生和病死率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術后存活率。同樣，在病人全身狀況允許時，如果肺和腹腔等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除,可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療,新輔助治療對可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可考慮

50、進行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：（1）新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，減少沒有必要的手術；（2）新輔助治療可提高R0手術的機會，增加術后殘余肝臟的體積；（3）新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù)，指導術后化療方案的選擇；（4）新輔助化療的療效，可作為病人預后評估的一個指標；（5）新輔助化療結合輔助化療，可能改善接受治愈性手術病人的預后。,,然而，新輔助治療也有一定的弊端：（1）化療可

51、能會造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關的肝臟血管性病變，與伊立替康治療相關的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術后的并發(fā)癥。（2）影像學檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應切除，但術者無法在術中給予肝轉(zhuǎn)移灶精確定位。（3）轉(zhuǎn)移灶進展致使無法切除。,,結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療原發(fā)灶切除術后未接受過化療的病人，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的病人，可采用新輔助治療（方法同上），時間2～3個月。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療

52、的病人，新輔助化療作用有限，應考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術后輔助治療。也可考慮術前聯(lián)合肝動脈灌注化療。 肝轉(zhuǎn)移灶切除術后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的病人接受術后輔助化療，特別是沒有進行過術前化療及輔助化療的病人，推薦時間為6個月，已完成術前化療病人術后的輔助化療時間可適當縮短，也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療。輔助化療的藥物和持續(xù)時間目前尚有爭議，應繼續(xù)臨床研究探討。,不可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療,結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包

53、括全身和介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療如射頻消融、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應基于對病人治療前的精確評估。部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后可轉(zhuǎn)為適宜手術切除，其術后5年存活率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術切除的病人相似，此類病人應當采取較為積極的誘導方案，應用有效的強烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法根治性切除的病人，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進

54、展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，積極的綜合治療對于不可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的意義重大。,治療策略,結直腸癌確診時合并無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移（1）結直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔時，應先行切除結直腸癌原發(fā)病灶，繼而全身化療（或加用肝動脈灌注化療），可聯(lián)合應用分子靶向治療。治療后每6~8周進行肝臟超聲檢查、增強CT或（和）MRI，予以評估。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除時，即予以手術治療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則繼續(xù)進行綜合治療。（2）結直癌

55、原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔時也可選擇先行切除結直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進一步治療，具體方案同上或者先行全身化療（或加用肝動脈灌注化療），時間為2～3個月，并可聯(lián)用分子靶向治療。如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除時，即手術治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除，則視具體情況手術切除結直腸癌原發(fā)病灶，術后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進行綜合治療。 但是，對于結直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶的病人是否必須

56、切除原發(fā)灶，目前仍有爭議。,結直腸癌術后發(fā)生的無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移,（1）采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎的化療作為輔助治療的病人，應采用FOLFIRI方案；化療結束后12個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT或（

57、和）MRI，予以評 估?；熡行В无D(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除的病人，即應接受肝 轉(zhuǎn)移灶切除手術，術后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍 不能切除，則應繼續(xù)進行綜合治療。,,應用門靜脈選擇性栓塞或結扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移病人。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強烈化療而有肝實質(zhì)損傷的病人，同樣也可從中獲益,治療方法,全身

58、化療和肝動脈灌注化療化療開始前應充分評估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和預計有嚴重化療毒性反應時劑量和方案的調(diào)整。開始治療時必須考慮病人的分類,（1）初始化療,組1病人：這類病人的肝轉(zhuǎn)移灶有潛在R0切除可能，對此進行的轉(zhuǎn)化治療至關重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預后的重要指標之一。研究表明，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化

59、切除率，應該作為首選。如果化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉(zhuǎn)化率?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，KRAS野生型病人化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，能明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率。因此，對于KRAS野生型病人應首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗。而KRAS突變型病人應考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗。FOLFOXIRI也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，但毒性也大，可以作為5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的替代方案，尤其在分子靶向藥物無法使用且病人

60、體質(zhì)較好的情況下應該作為首選。目前該方案聯(lián)合分子靶向藥物治療尚缺乏充分的依據(jù)，且不良反應增加，應慎用。,,組2病人：5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療。FOLFOXIRI盡管有較高的反應率，但毒性較大，是否應在此類病人中應用尚不明確。組3病人：一般建議以5-FU/LV或卡培他濱單藥開始的序貫治療，在治療過程中的某個時刻（如病情進展）再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，可能對延長生存有益

61、。也有研究表明，5-FU/LV或卡培他濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗是一種有效且耐受性良好的治療。本類病人也可以在如下情況下選擇觀察等待：低腫瘤負荷，但仍不適宜手術切除；疾病進展緩慢，無癥狀；病人充分知情同意。,,病 情 進 展 后 的 化 療 選 擇（1）FOLFOX（或CapeOX）、OLFIRI方案或聯(lián)合分子靶向治療，如果病情進展可以考慮互為二線，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合。如果病情第二次進展，則可以改用西妥昔單抗治療（未用過此類藥

62、者）或進行最佳支持治療。（2）5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展，應改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進展時進行最佳支持治療。（3）上述治療期間可在適當時機聯(lián)合應用肝動脈灌注化療，可能有助于延長總體生存期，單純肝動脈灌注化療并不比全身化療更具優(yōu)勢。,分子靶向治療在無法切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療,（1）西妥昔單抗西妥昔單抗為EGFR的抗體，現(xiàn)有的研究已顯示西妥昔單抗單用或聯(lián)合化

63、療治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移有良好的臨床效果，其中西妥昔單抗和伊立替康聯(lián)合應用具有更高的局部緩解率。有Ⅲ期臨床研究證實，在化療基礎上聯(lián)合使用西妥昔單抗可以使結直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的反應率提高1倍以上，并明顯提高無殘留病灶切除率。但是，西妥昔單抗的治療效果與腫瘤組織的KRAS基因的狀態(tài)密切相關，KRAS基因野生型病人治療有較好的效果，而在KRAS基因突變型病人中應用并不提高療效。最近的研究提示KRAS第2外顯子的第13密碼子（G13D）突變并不一定意味

64、著西妥昔單抗治療的無效，但目前臨床研究證據(jù)不足，所以不推薦G13D突變的病人應用西妥昔單抗治療。BRAF的突變與西妥昔單抗的治療效果無關，而是與疾病的不良預后有關。目前認為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用。如果在一線治療時已使用了西妥昔單抗，在病情進展后也不建議繼續(xù)使用。,（2）貝伐珠單抗貝伐珠單抗為VEGF的抗體。,多項臨床研究的結果表明，貝伐珠單抗加5-FU

65、/LV作為不可切除的結直腸肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。近期的結果還顯示貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部緩解率和切除率。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實（無論一線是否使用過貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，所以如在其治療后需進行手術，建議手術時機選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周。盡管分子靶向藥物的治療效果可喜，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應用。,消

66、融治療,射頻消融術使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞，但其在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的地位仍有爭議。 現(xiàn)有資料表明，單獨使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的存活率僅略微高于其他非手術治療，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術后復發(fā)的治療。建議應用時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑＜3cm且一次消融最多3個。肝轉(zhuǎn)移灶的解剖位置是制約射頻消融應用的另一個方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內(nèi)溫度下降過快，從而使肝轉(zhuǎn)移灶不能完全消融；同時，也應注意肝外熱

67、損傷。,以下情況也可考慮行射頻消融：,（1）一般情況不適宜或不愿意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人；（2）預期術后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑＜3cm的轉(zhuǎn)移病灶進行射頻消融。,微波消融,>900MHz的微波會使組織中的水分子產(chǎn)生振動，并摩擦發(fā)熱從而使局部的組織凝固壞死，較大功率（70～90W）的微波會在1min內(nèi)產(chǎn)生2cm左右的凝固消融帶。微波消融較之射頻消融有一定技術上的優(yōu)勢，如微波的傳導不

68、受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底。與單純化療相比，結合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可以更有效地提高存活率。,冷凍治療,應用液氮或液氬迅速使腫瘤組織的溫度降至-180℃，這時細胞內(nèi)所形成的冰晶將會造成機械性的損傷，消融帶邊緣的細胞也會因為脫水或周圍小血管的閉塞而發(fā)生壞死。盡管由于冷凍治療嚴格挑選不可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，在一定程度上提高了存活

69、率，但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達35%，包括ARDS和DIC等）限制了該技術的廣泛應用。,放射治療,對于無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移灶，若全身化療、肝動脈灌注化療或射頻消融無效，可考慮放射治療，但不作常規(guī)推薦。由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據(jù)

70、表明能延長生存期。為了減少放射性肝損傷，采用超分割或限制肝臟受照射體積，針對轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到60～70Gy。如果有足夠的正常肝臟組織被保護，肝臟的一部分受高劑量照射將不會產(chǎn)生嚴重的放射性肝?。?b類證據(jù)，B級推薦）。隨著放療設備的發(fā)展，最近出現(xiàn)的諸如射波刀等立體定向放射治療（SBRT），對小的（直徑<5cm）不能切除的孤立性肝轉(zhuǎn)移灶進行低分割放療，結果是安全有效的，放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍，