2型糖尿病相關的代謝組學和生物信息學研究.pdf

1、本文主要介紹了本人博士期間在2型糖尿病及其相關的組學研究中的一些工作。2型糖尿病是一種受多因素影響、多發(fā)病因素的復雜代謝性疾病。采用多種組學方法對該疾病的研究能夠為疾病的發(fā)病機制探索、疾病的早期診斷、藥物療效評估、作用機制闡述等方面的工作帶來新的解決方案。
　　糖尿病的臨床特征為糖類、脂類、氨基酸等物質(zhì)的代謝紊亂，因而采用代謝組學的方法研究糖尿病是非常合適的。本文首先使用代謝組學方法對2型糖尿病進行研究，研究的對象有相關的動物模型

2、，也有基于2型糖尿病患者的體液樣本。具體的研究工作包括:結合GC-MS分析技術和隨機森林算法對AMPK基因敲除小鼠與健康小鼠的代謝產(chǎn)物進行檢測分析，不僅發(fā)現(xiàn)了AMPK基因對小鼠糖類、脂類等的代謝影響，同時還發(fā)現(xiàn)不同性別AMPK基因敲除小鼠的代謝差異;利用構建的糖尿病小鼠模型，考察了經(jīng)諾和龍和羅格列酮治療不同周期的小鼠的代謝軌跡，兩種藥物的作用機制雖然不同，但是在代謝產(chǎn)物層面，兩種藥物對主要的糖尿病指標，血糖、血脂等都有明顯的下降效果，同

3、時各自又具有自身特異的代謝標志物;由于代謝組數(shù)據(jù)的復雜性，采用有效的數(shù)據(jù)分析和模式識別方法在代謝組學數(shù)據(jù)分析中是必不可少的，而選用隨機森林算法，其不僅可以有效地發(fā)掘樣本代謝產(chǎn)物中的差異，而且能夠提供變量間的相互作用關系，幫助尋找潛在的生物標志物，同時在建模的過程中，得到樣本與樣本間的相似度分析，可視化的表征代謝譜的綜合變化趨勢。
　　在2型糖尿病相關的生物信息學研究中，主要開展了GPCR翻譯后修飾位點識別與淋巴細胞（T淋巴細胞和B

4、淋巴細胞）抗原決定簇識別工作。
　　胰島素缺陷，包括胰島素分泌缺陷、胰島素β細胞受損等是2型糖尿病的主要發(fā)病因素和機制。胰島素β細胞能整合營養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)和激素相互作用，使得機體胰島素處于一個穩(wěn)定水平。神經(jīng)遞質(zhì)和激素對胰島素的調(diào)節(jié)作用主要是通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)介導的信號傳遞系統(tǒng)，而GPCR的信號傳導過程受到多種因素的協(xié)調(diào)和抑制，其中蛋白質(zhì)翻譯后修飾是其中較為重要的一種。因而本論文中分別用支持向量機方法、集成的支持向量機

5、方法、隨機森林方法對影響GPCR信號傳導機制的磷酸化翻譯后修飾、糖基化修飾、棕櫚化修飾做了相關的研究，并取得了較好的預測結果。這些研究為闡明GPCR的信號傳導機制、解釋其與胰島素分泌之間的作用關系提供有效地支持，而不同的翻譯后修飾方式及其它們之間復雜的相互作用關系研究、相互作用網(wǎng)絡的構建將是下一步工作的重心。
　　前期的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病與胰島慢性炎性、自身免疫有著緊密的聯(lián)系。針對與2型糖尿病相關的免疫應答，本文開展了相關的研究

6、工作。特異性免疫應答首先需要抗原決定簇對抗原的的特異性識別，并與其構成復合物傳遞至免疫細胞從而引發(fā)相應的免疫效應。對抗原決定簇的準確識別是闡述T淋巴細胞和B淋巴細胞介導的信號傳導機制的首要工作。在本文中，將多肽序列的氨基酸物理化學性質(zhì)與多肽的小分子性質(zhì)相結合，構建了一種新的多肽序列描述方式，并將其應用到T淋巴細胞和B淋巴細胞抗原決定簇的識別工作中，取得很好的預測效果。
　　最后，將這些代謝組學數(shù)據(jù)、生物信息數(shù)據(jù)和機器學習方法整合后