2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、本論文基于LC-MS技術(shù)開(kāi)展了2型糖尿病和環(huán)境污染物暴露對(duì)人體健康影響的代謝組學(xué)研究,以及多環(huán)芳烴和苯暴露人群的生物監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)研究。采用代謝組學(xué)分析方法將量化的外源性刺激與內(nèi)源性代謝物的變化結(jié)合起來(lái),獲得早期、整體和動(dòng)態(tài)的生化信息,尋找與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展和環(huán)境污染物暴露相關(guān)的小分子生物標(biāo)志物。
  首先,本研究基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)技術(shù)建立了血清脂質(zhì)學(xué)分析方法。結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析、動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)分析和ROC分析的

2、數(shù)據(jù)挖掘方法,針對(duì)不同病理狀態(tài)和發(fā)病階段的2型糖尿病人,開(kāi)展了非靶向與靶向相結(jié)合的血青脂質(zhì)組學(xué)研究,全面考察了脂類(lèi)代謝物在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的變化趨勢(shì),以獲得與2型糖尿病密切相關(guān)的脂類(lèi)生物標(biāo)志物。發(fā)現(xiàn)與鞘脂、甘油磷脂、甘油酯和固醇酯代謝相關(guān)的53個(gè)代謝物在2型糖尿病或其高危人群體內(nèi)發(fā)生了顯著性變化,分析這些代謝物水平的變化可能與胰島素抵抗和氧化應(yīng)激狀態(tài)的改變相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)和ROC分析,篩選出13個(gè)隨疾病的發(fā)展呈規(guī)律

3、性變化,并對(duì)2型糖尿病具有一定診斷能力的潛在生物標(biāo)志物,這些代謝物有可能成為2型糖尿病的診斷和療效評(píng)價(jià)的脂類(lèi)生物標(biāo)志物。本研究的結(jié)果表明,基于LC-MS技術(shù)的脂質(zhì)組學(xué)分析方法不僅可以全面揭示2型糖尿病病理過(guò)程中脂類(lèi)代謝物的變化,為其分子機(jī)制的研究提供重要的參考信息,同時(shí)為更靈敏、可靠的2型糖尿病早期診斷方法的研究提供關(guān)鍵依據(jù)。
  此外,建立了適用于人尿液中多環(huán)芳烴類(lèi)化合物和苯化合物的10種代謝物的LC-MS/MS定量分析方法;同

4、時(shí)開(kāi)展了焦化工業(yè)污染區(qū)與對(duì)照區(qū)人群中多環(huán)芳烴和苯的暴露水平的生物監(jiān)測(cè)與代謝組學(xué)研究。采用回歸分析方法深入考察了污染物暴露與代謝組之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系,旨在從分子水平上全面、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)環(huán)境污染物暴露對(duì)人體健康的危害及其潛在的機(jī)制,獲得與污染物暴露相關(guān)的靈敏、可靠的小分子生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)焦化工業(yè)污染區(qū)人群體內(nèi)多環(huán)芳烴和苯暴露水平顯著升高,并導(dǎo)致氨基酸、嘌呤,脂質(zhì)和葡萄糖醛酸等多種代謝紊亂,與其相關(guān)的多個(gè)小分子代謝物水平發(fā)生顯著變化。分析

5、認(rèn)為這些變化與氧化應(yīng)激有關(guān),提示多環(huán)芳烴和苯暴露可能是通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制使暴露人群癌癥、心肺疾病和糖尿病等疾病的發(fā)病率升高?;貧w分析結(jié)果表明,1-羥基菲和CarnitineC12∶2很有可能成為多環(huán)芳烴暴露和相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)的生物標(biāo)志物。本研究表明,基于高靈敏、高通量的LC-MS/MS分析方法,采用生物監(jiān)測(cè)與代謝組學(xué)相結(jié)合的研究策略,可以全面揭示環(huán)境污染地區(qū)人群污染物暴露所引起的早期生物學(xué)事件,為環(huán)境污染物的毒性機(jī)制和相關(guān)疾病防控策略的研究

6、提供新的視角。
  本論文的研究?jī)?nèi)容主要包括以下兩個(gè)部分:
  1.基于LC-MS技術(shù)的2型糖尿病血清脂質(zhì)組學(xué)研究
  血清中的脂類(lèi)分子具有結(jié)構(gòu)多樣、濃度范圍差異大等特點(diǎn),而現(xiàn)有的離子化技術(shù)各有其局限性,采用單一的離子化技術(shù)可能無(wú)法獲得全面的脂類(lèi)代謝物信息。本研究采用正、負(fù)離子檢測(cè)模式相結(jié)合的LC-MS分析方法,系統(tǒng)比較了常用的ESI,APCI和APPI三種離子化方法在反相色譜條件下對(duì)6類(lèi)代表性脂類(lèi)化合物和血清中脂類(lèi)代

7、謝物的離子化能力、靈敏度和覆蓋范圍。結(jié)果表明,ESI對(duì)脂肪酸、甘油酯、鞘脂、甘油磷脂、固醇酯和異戊烯醇酯類(lèi)化合物均具有良好的離子化能力,則可檢測(cè)到血清中絕大多數(shù)脂類(lèi)代謝物。APPI對(duì)膽固醇(酯)類(lèi)化合物的離子化能力最強(qiáng);而APCI對(duì)各類(lèi)化合物的離子化能力均低于ESI或APPI; APPI和APCI均不適用于磷脂類(lèi)化合物的檢測(cè)。這些研究為脂類(lèi)代謝物質(zhì)譜分析和脂質(zhì)組學(xué)研究中離子化方法的選擇提供了依據(jù)。
  在上述研究的基礎(chǔ)上,采用正、

8、負(fù)離子檢測(cè)模式的LC-(±)ESI-MS分析方法,針對(duì)健康人群、2型糖尿病、初診患者、確診兩年以上患者的血清樣本開(kāi)展了非靶向與靶向相結(jié)合的脂質(zhì)組學(xué)研究,并借助于多元統(tǒng)計(jì)分析方法,發(fā)現(xiàn)并鑒定出44個(gè)在初診2型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)生顯著變化的脂類(lèi)代謝物,29個(gè)在2型糖尿病高危人群體內(nèi)發(fā)生顯著變化的脂類(lèi)代謝物。這些代謝主要與鞘脂、甘油磷脂、甘油脂和固醇酯類(lèi)的代謝相關(guān)。進(jìn)一步考察這些差異代謝物在各組間的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)和對(duì)2型糖尿病的診斷能力,發(fā)現(xiàn)13

9、個(gè)差異代謝物對(duì)2型糖尿病具有一定的診斷能力并隨著2型糖尿病的發(fā)展呈規(guī)律性變化。這13個(gè)脂類(lèi)代謝物中,有3個(gè)代謝物TG(16∶0/18∶1/18∶0),TG(16∶0/18∶1/22∶6)和CE(18∶2-OH)在2型糖尿病高危人群和初診患者體內(nèi)具有逐漸升高的趨勢(shì);確診兩年以上患者經(jīng)過(guò)藥物持續(xù)性治療后,這種升高趨勢(shì)有所降低并趨于正常。其余10個(gè)代謝物:C16神經(jīng)鞘氨醇(C16sphingosine),C16二氫神經(jīng)鞘氨醇(C16 sphi

10、nganine),植物鞘氨醇(Phytosphingosine),二氫神經(jīng)鞘氨醇(Sphinganine),SM(d18∶1/24∶1),SM(d18∶2/24∶1), LysoPC(18∶0), LysoPC(18∶1), PC(18∶0/18∶0)和TG(16∶0/16∶0/18∶0)在2型糖尿病高危人群和初診患者體內(nèi)具有逐漸降低的趨勢(shì);確診兩年以上患者經(jīng)過(guò)藥物持續(xù)性治療后,除LysoPC(18∶0)外,其余代謝物的降低趨勢(shì)均有所緩

11、解并趨向正常。上述結(jié)果提示,這些差異代謝物有望成為監(jiān)測(cè)2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程及相關(guān)藥物治療效果的生物標(biāo)志物。
  2.多環(huán)芳烴和苯暴露人群的生物監(jiān)測(cè)與代謝組學(xué)研究
  為了考察和評(píng)價(jià)普通人群體內(nèi)多環(huán)芳烴和苯的暴露水平,本研究建立了測(cè)定人尿液中苯的代謝物苯巰基尿酸和9種多環(huán)芳烴單羥基代謝物1-OHN,2-OHN,2-OHF,1-OHPH,2-OHPH,3-OHPH,4-OHPH,1-OHP和6-OHC的LC-MS/MS定量分

12、析方法。方法學(xué)考察表明,該方法在設(shè)定的濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好,準(zhǔn)確度和精密度良好,適用于普通人群中苯和多環(huán)芳烴暴露水平的高通量分析和大規(guī)模篩查。采用該方法系統(tǒng)分析了多環(huán)芳烴和苯的10種代謝物在焦化工業(yè)污染區(qū)和非污染地區(qū)238例老年非吸煙者、114例老年吸煙者和214例兒童尿液中的濃度水平。結(jié)果表明,污染區(qū)兒童,老年非吸煙者和吸煙者體內(nèi)的多環(huán)芳烴和苯的暴露水平均高于相對(duì)應(yīng)的對(duì)照區(qū)人群。污染區(qū)兒童、老年非吸煙者和老年吸煙者體內(nèi)1-OHP的平

13、均濃度水平分別為1.96,1.42,3.13μg/g肌酐,SPMA的平均濃度水平分別為0.68,0.49,3.04μg/g肌酐。本研究全面評(píng)價(jià)了污染區(qū)與對(duì)照區(qū)人群中苯和多環(huán)芳烴的暴露情況,為普通人群污染物暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供了重要依據(jù)。
  為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)多環(huán)芳烴和苯暴露所引起的早期生物學(xué)效應(yīng),采用基于LC-MS技術(shù)的代謝組學(xué)方法對(duì)上述人群的尿液樣本進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴和苯暴露水平的升高導(dǎo)致污染區(qū)人群尿液中多種內(nèi)源性代謝物

14、發(fā)生了顯著變化,其中鑒定出18個(gè)差異代謝物結(jié)構(gòu)。這些差異代謝物與氨基酸、嘌呤、脂質(zhì)和葡萄糖醛酸代謝有關(guān)。本研究表明,多環(huán)芳烴和苯暴露引起的代謝組變化與氧化應(yīng)激有關(guān),即多環(huán)芳烴和苯暴露水平的增加及其在體內(nèi)的代謝活化可引起體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的升高進(jìn)而導(dǎo)致抗氧化劑水平的降低,肌肉蛋白的降解加速,脂質(zhì)過(guò)氧化水平的升高,線(xiàn)粒體功能的異常和Ⅱ相代謝酶表達(dá)的增加等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。
  在上述結(jié)果基礎(chǔ)上,為了獲得人群中多環(huán)芳烴及苯暴露與代謝組之間

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