兩親性抗腫瘤藥-藥綴合物輸送系統(tǒng)的設(shè)計、合成及體外評估.pdf

1、目前，大多數(shù)小分子抗腫瘤藥物均存在水溶性差、體內(nèi)半衰期短、選擇性差以及對正常的組織具有較高的毒副作用等問題，因而小分子抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用受到限制。為了解決這一問題，科學(xué)家們采用各種納米尺度的材料作為抗腫瘤藥物的載體，這些載體具有增加小分子抗腫瘤藥物的生物相容性、延長藥物在血液中的循環(huán)時間、減小藥物毒副作用以及提高藥物在腫瘤部位富聚量等諸多優(yōu)點(diǎn)，從而達(dá)到提高藥物療效的目的。然而，大多數(shù)藥物載體本身并沒有治療效果，且大量引入又會引起各種不

2、可預(yù)料的問題，如對正常組織的毒性以及炎癥等。針對這一問題，本論文設(shè)計合成了一類由疏水性抗癌藥和親水性抗癌藥，通過可降解的酯鍵鏈接而成的兩親性藥-藥綴合物，該藥-藥綴合物在水里能自組裝形成納米粒子，同時具有納米載體以及小分子抗腫瘤藥物的一切優(yōu)點(diǎn)。本論文的主要研究內(nèi)容如下：
　?。?）吉西他濱（Gem）–苯丁酸氮芥（Cb）綴合物的合成、組裝及其體外抗腫瘤效果評估：
　　通過酯化反應(yīng)，將親水性抗癌藥吉西他濱與疏水性抗癌藥苯丁酸氮芥

3、鏈接起來，得到了兩親性的Gem-Cb綴合物。采用1H NMR、13C NMR、MS、FTIR及UV-Vis等手段對Gem-Cb綴合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)地表征；由于具有兩親性特征，Gem-Cb綴合物能在水中組裝形成納米粒子。動態(tài)光散射（DLS）以及透射電子顯微鏡（TEM）結(jié)果表明，該組裝體是平均粒徑為154.4nm的球形膠束；體外釋放結(jié)果表明，Gem-Cb綴合物在酸性條件能降解同時釋放出兩種抗癌藥物。采用MTT方法對Gem-Cb納米粒子的細(xì)

4、胞毒性及體外抗腫瘤效果進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，Gem-Cb納米藥物輸送系統(tǒng)具有較小的細(xì)胞毒性，對MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖具有較好的抑制作用。流式細(xì)胞儀和熒光顯微鏡結(jié)果顯示，Gem-Cb納米藥物藥物輸送系統(tǒng)能有效地進(jìn)入MCF-7細(xì)胞。
　　（2）丁二酸偶聯(lián)阿糖胞苷（Ara-C）–喜樹堿（CPT）綴合物的合成：
　　首先由親水性抗癌藥阿糖胞苷（Ara-C）的伯羥基開環(huán)丁二酸酐形成帶一個羧基的酯化產(chǎn)物，進(jìn)一步利用該羧基與疏水性抗癌藥