食管癌臨床分期的影像學(xué)研究與腫瘤分子標志物的價值.pdf

1、食管癌是人類常見惡性腫瘤之一，全世界每年約30萬人死于食管癌。我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，每年因食管癌死亡者約16萬人，占全部惡性腫瘤死亡近四分之一。其發(fā)病率和死亡率均很高，但臨床就診時絕大部分已屬中晚期，大多失去手術(shù)治療機會，放射治療（放療）成為其主要治療方法。臨床分期早晚是影響食管癌放療預(yù)后的重要因素，目前食管癌非手術(shù)治療尚無統(tǒng)一的分期標準。如何根據(jù)治療前食管癌患者的期別早晚選擇并制定合理化治療方案，提高綜合治療療效并準確地評估預(yù)后和生

2、存，已成為當(dāng)今腫瘤學(xué)界研究的熱點和難題。
　　 眾所周知，食管癌手術(shù)病理TNM分期標準能準確指導(dǎo)預(yù)后，但多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去手術(shù)治療機會，因此不能準確地進行TNM分期。目前已有學(xué)者提出根據(jù)CT和食管鋇餐造影為基礎(chǔ)的分期標準，對指導(dǎo)食管癌預(yù)后有較好的參考價值，但分期標準比較復(fù)雜，臨床應(yīng)用不夠方便，為此擬根據(jù)CT掃描和鋇餐造影顯示的腫瘤體積大小作為T分期的標準，為非手術(shù)治療食管癌提供更簡便、更理想的臨床分期方法。
　

3、　 目前國內(nèi)外已有根據(jù)食管癌CT或CT結(jié)合EUS、PET的臨床分期，但尚未檢索到食管癌影像學(xué)分期與腫瘤分子標志物結(jié)合的分期系統(tǒng)，因此該分期的提出既考慮了傳統(tǒng)影像學(xué)指標，又結(jié)合了代表食管癌生物學(xué)行為的分子指標，爭取為食管癌療前準確地選擇治療方案提供堅實的理論基礎(chǔ)，在個體化治療方面提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，以此來改善食管癌患者的長期生存及生存質(zhì)量，為攻克食管癌這一世界難題邁上新的臺階!
　　 第一部分：18F-FDG PET/CT和CT

4、對食管癌臨床分期的價值
　　 目的：評價18F-FDG PET/CT和CT判定食管癌T、N分期的敏感性、特異性及準確性，確定PET/CT在食管癌術(shù)前分期中的價值，并探討SUV值與食管癌預(yù)后的相關(guān)性。
　　 方法：29例食管癌患者術(shù)前均行PET/CT和CT掃描，分別進行T、N分期，并與術(shù)后病理分期進行對照分析。同時將重建圖像傳輸至三維治療計劃系統(tǒng)，參照不同標準分別勾畫靶區(qū)，比較不同標準下靶區(qū)勾畫的差異及對正常組織受量的影響

5、。
　　 結(jié)果：
　　 (1)不同檢測方法所得病變長度依次為CT＞PET/CTsuv2.5＞食管鋇餐造影＞PET/CT40％suvmax＞電子胃鏡；與食管鋇餐造影長度最為接近的是PET/CTsuv2.5長度。
　　 (2)與術(shù)后病理證實的T、N分期結(jié)果比較，PET/CT掃描對食管癌術(shù)前T、N分期診斷準確率分別為44.8％和93.1％，CT掃描對食管癌術(shù)前T、N分期診斷的準確率分別為69.0％和79.3％。CT掃描

6、對判斷T分期的準確率明顯高于PET/CT，PET/CT掃描對判斷N分期的準確率雖高于CT，但未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 (3)術(shù)前PET/CT掃描檢測的T、N分期與術(shù)后病理T、N分期的一致性系數(shù)Kappa值分別為0.254和0.948;術(shù)前CT掃描檢測的T、N分期與術(shù)后病理T、N分期的一致性系數(shù)Kappa值分別為0.568和0.704;僅術(shù)前PET/CT掃描檢測T分期的一致性較差(Kappa值＜0.4)；術(shù)前PET/CT掃描檢測

7、N分期、術(shù)前CT掃描檢測T、N分期一致性均較好（Kappa值＞0.4）。
　　 (4)SUV值與PCT/CTsuv2.5顯示病變長度及體積呈正相關(guān)，r值分別為0.803及0.726;SUV值＜9.0患者預(yù)后好于SUV值≥9.0患者。
　　 (5)采用PET/CTsuv2.5圖像勾畫靶區(qū)，較CT圖像勾畫靶區(qū)后制定的放療計劃，在降低周圍正常組織受量方面具有一定優(yōu)勢。
　　 結(jié)論：
　　 (1)CT勾畫的GTV

8、長度最長，PET/CT40％suvmax最短，PET/CTsuv2.5與食管鋇餐造影顯示的長度最為接近。
　　 (2)CT在判斷食管癌臨床T分期方面較PCT/CT具有一定優(yōu)勢，PET/CT掃描對判斷N分期的準確率雖高于CT，但未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 (3)SUV值與食管癌病變長度、體積及分期成正相關(guān)；SUV臨界值9.0可以作為一項實用的判斷預(yù)后指標。
　　 (4)依據(jù)PET/CTsuv2.5勾畫靶區(qū)，有望提高

9、GTV勾畫的準確性和精確性。
　　 第二部分：超聲內(nèi)鏡結(jié)合CT掃描在食管癌臨床分期中的應(yīng)用
　　 目的：比較超聲內(nèi)鏡(EUS)、CT掃描及兩者聯(lián)合應(yīng)用在判定胸段食管癌術(shù)前T、N分期中的應(yīng)用價值。
　　 方法：48例手術(shù)治療食管癌患者術(shù)前均行EUS檢查和CT掃描，同時分別進行T、N分期，并與術(shù)后病理分期進行對照分析。
　　 結(jié)果：
　　 (1)食管癌術(shù)前EUS檢查T、N分期的診斷準確率分別為77.1

10、％(37/48)、75.0％(36/48)，其中T1、T2、T3、T4期診斷準確率分別為87.5％、57.1％、94.1％、100％，N0、N1期診斷準確率分別為78.6％、70.0％。
　　 (2)食管癌術(shù)前CT檢查T、N分期的診斷準確率分別為52.1％(25/48)和77.1％(37/48)，其中T1、T2、T3、T4期診斷準確率分別為37.5％、33.3％、81.2％、100％，N0、N1期診斷準確率分別為78.6％、75

11、.0％。
　　 (3)EUS對判斷T1-2期的準確率明顯高于CT(x2=5.586，P=0.018)，而對于T3-4期及N分期的判斷兩者則無明顯差別(P＞0.05)。
　　 (4)EUS聯(lián)合CT檢查T、N分期的診斷準確率分別為79.2％(38/48)和77.1％(37/48)，其中T1、T2、T3、T4期診斷準確率分別為87.5％、71.4％、82.3％、100％，N0、N1期診斷準確率分別為78.6％、75.0％。

12、r>　　 (5)僅術(shù)前CT掃描檢測T分期的一致性較差（Kappa值＜0.4），術(shù)前CT掃描檢測N分期、術(shù)前EUS檢測T、N分期及兩者聯(lián)合應(yīng)用檢測T、N分期的一致性均較好（0.4＜Kappa值＜0.7）。
　　 (6)應(yīng)用EUS測得淋巴結(jié)短徑構(gòu)建ROC曲線，曲線下面積為0.775，以淋巴結(jié)短徑≥7.5mm作為陽性淋巴結(jié)的診斷界點，可能提高判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性。
　　 結(jié)論：
　　 (1)EUS對食管癌術(shù)前診斷T

13、、N分期的準確率較高，尤其對T早期診斷的準確率比較高。
　　 (2)以淋巴結(jié)短徑≥7.5mm作為陽性淋巴結(jié)的診斷界點，可能提高判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性。
　　 (3)EUS與CT聯(lián)合應(yīng)用，能夠較準確的進行食管癌臨床分期。
　　 第三部分：食管癌三維適形放療GTV-T體積與臨床分期及預(yù)后的相關(guān)性分析
　　 目的：應(yīng)用腫瘤體積大小評價食管癌臨床分期標準的準確性、符合程度及與預(yù)后的關(guān)系
　　 方法：收集2

14、001年7月至2006年12月在我院接受根治性三維適形放療(3DCRT)的375例食管癌患者的臨床資料，參照食管鋇餐造影及電子胃鏡檢查結(jié)果，于TPS系統(tǒng)CT體層圖像，準確勾畫腫瘤靶區(qū)，測算腫瘤長度、橫徑及體積大小，對該組病例進行GTV-T分期，選擇出合適的GTV-T體積分級標準，并結(jié)合區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行臨床分期，分析驗證其準確性、符合程度，以期為食管癌治療前分期及預(yù)后評估提供依據(jù)。
　　 結(jié)果：
　　 (1)隨訪截至

15、2010年12月31日，隨訪率為94.7％。自放療之日起計算，全組1、3、5年局控率分別為80.5％、53.7％、44.9％，生存率分別為67.2％、29.4％、19.0％，中位生存期19個月。
　　 (2)與病理T分期對應(yīng)，將GTV-T體積按≤30cm3、＞30～≤60cm3、＞60～≤90cm3、＞90cm3分為四級，5年生存率之間比較，T3與T4級之間差異無顯著性意義(P=0.556)，其余各T分級之間的生存差異具有顯著性

16、，(P＜0.001)，按T1、T2、T3+4進行GTV-T體積三分級，各組間差異均具有顯著性意義(x2=48.73，P=0.000)。
　　 (3)該組食管癌患者臨床N0分期217例，5年生存率為24.5％,N1-2期患者158例，5年生存率10.4％，兩者比較，差異具有顯著性意義(x2=32.71，P=0.000)。
　　 (4)對應(yīng)GTV-T體積T1、T2、T3+4三分級，將食管癌臨床分期對應(yīng)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，將出現(xiàn)

17、N2期或遠處轉(zhuǎn)移的患者，全部歸入Ⅳ期，5年生存率分別為32.7％、25.8％、10.6％、6.9％，生存差異具有顯著性意義(x2=75.68，P=0.000)。
　　 (5)單因素分析顯示療前進食情況、腫瘤長度、病變橫徑、GTV-T體積、N分期、臨床分期、近期療效、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎均為影響預(yù)后因素。Cox多因素分析顯示GTV-T體積、N分期、急性放射性食管炎、療前進食情況及化療為獨立預(yù)后影響因素。
　　

18、結(jié)論：
　　 (1)GTV-T按T1、T2、T3+4三分級法能較好的反映預(yù)后生存。
　　 (2)無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0者較有區(qū)域或非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1-2者預(yù)后好。
　　 (3)對應(yīng)GTV-T三分級的臨床四分期法，亦能較好的反應(yīng)預(yù)后生存。(4)GTV-T體積、N分期、急性放射性食管炎、療前進食情況及化療為獨立預(yù)后影響因素。
　　 第四部分：PTTG和MMP-9蛋白表達在食管癌臨床分期中的價值
　　

19、目的：研究PTTG和MMP-9在食管癌組織中的表達和相關(guān)性，探討PTTG在食管癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及與食管癌臨床分期的關(guān)系。
　　 方法：應(yīng)用免疫組化SP法檢測84例食管癌組織中PTTG和MMP-9的蛋白表達情況，并結(jié)合臨床病理參數(shù)進行分析。
　　 結(jié)果：
　　 (1)PTTG在食管癌組織中的陽性表達率為69.05％，MMP-9在食管癌組織中的陽性表達率為61.90％。PTTG和MMP-9蛋白表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)

20、r=0.588。
　　 (2)PTTG蛋白在T3-4期患者陽性表達率83.33％，高于T1-2期陽性表達率54.76％(P=0.004)。MMP-9蛋白在T3-4期患者陽性表達率80.95％,高于T1-2期陽性表達率42.86％(P=0.000)。
　　 (3)PTTG蛋白在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性表達率為97.06％，高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組50.00％(P=0.000)。MMP-9蛋白在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性表達率為91.18％，高

21、于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組42.00％(P=0.000)。
　　 (4)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者PTTG蛋白陽性表達率高于未發(fā)生遠轉(zhuǎn)者，分別為100.0％和61.76％(P=0.001)。MMP-9蛋白陽性表達率也高于未發(fā)生遠轉(zhuǎn)者，分別為93.75％和54.41％，(P=0.002)。
　　 (5)臨床Ⅲ-Ⅳ期PTTG陽性表達率為96.00％，高于Ⅰ-Ⅱ期者57.63％(P=0.000)。臨床Ⅲ-Ⅳ期MMP-9陽性表達率為96.00％，高于

22、Ⅰ-Ⅱ期者47.46％(P=0.000)。
　　 (6)PTTG蛋白表達與T分期、N分期、TNM分期的相關(guān)系數(shù)r分別為0.309、0.500、0.380，均呈正相關(guān)，P＜0.05。MMP-9蛋白表達與T分期、N分期、TNM分期的相關(guān)系數(shù)r分別為0.392、0.497、0.457，均呈正相關(guān)，P＜0.05。
　　 (7)EUS結(jié)合PTTG和MMP-9蛋白陽性指數(shù)進行分期，其檢測T、TNM分期及EUS單獨應(yīng)用檢測比較，與術(shù)后

23、病理分期的一致性系數(shù)Kappa值未見明顯差異。EUS單獨應(yīng)用判定N分期時，N0期與N1期患者生存未見明顯差異；EUS與蛋白表達結(jié)合判定N分期時，N0期與N1期患者預(yù)后出現(xiàn)顯著性差異，P＜0.05。
　　 結(jié)論：
　　 (1)PTTG和MMP-9蛋白在食管癌組織中均呈高表達，且兩者蛋白表達呈正相關(guān)。
　　 (2)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者PTTG和MMP-9蛋白表達陽性率明顯增加，提示其高表達與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移