傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)與等效性檢驗(yàn)關(guān)系的模擬研究.pdf

1、目的和意義 等效性評(píng)價(jià)不僅在新藥臨床試驗(yàn)領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越多見，在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有廣闊用途，如兩種藥物的療效是否相當(dāng)，兩種檢測(cè)方法能否互相替代，兩種預(yù)防措施的預(yù)防效果是否相近等。對(duì)于此類問題，如果還進(jìn)行空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，有時(shí)會(huì)面臨倫理道德上的問題，而進(jìn)行陽性對(duì)照設(shè)計(jì)，并應(yīng)用等效性檢驗(yàn)無疑是正確的。 然而，由于一些客觀原因的存在，致使在實(shí)際的各領(lǐng)域研究中，陽性對(duì)照的等效性評(píng)價(jià)盡管理念正確但難以實(shí)施，出現(xiàn)了理論與現(xiàn)實(shí)

2、的沖突，例如，很多作者利用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法，在P>α(顯著性水準(zhǔn)，例如為0.05)時(shí)，直接下“等效”或“無差異”的結(jié)論，即將等效性檢驗(yàn)等同于傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)不拒絕零假設(shè)的情形。并據(jù)此將所謂的新方法、新措施推廣，以替代已有的有確證效果的方法、措施，從而可能引起巨大的經(jīng)濟(jì)損失和健康損害。 為強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法與等效性檢驗(yàn)方法有關(guān)概念的區(qū)別，國內(nèi)已經(jīng)有學(xué)者進(jìn)行了報(bào)道，并有關(guān)于等效性檢驗(yàn)軟件的介紹，但關(guān)于二種檢驗(yàn)方法的聯(lián)系規(guī)律，以及用傳統(tǒng)

3、的假設(shè)檢驗(yàn)方法在某些情形下替代等效性檢驗(yàn)的嘗試，國內(nèi)外尚未見報(bào)道。 因此，如何避免當(dāng)前大量存在的誤用傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)不拒絕零假設(shè)下等效性結(jié)論是一個(gè)亟待解決的問題。本課題擬研究在不同的設(shè)計(jì)、資料類型下傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)與等效性檢驗(yàn)的聯(lián)系規(guī)律，并探討在傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果為P>α?xí)r，依據(jù)事先規(guī)定的等效性界值結(jié)合本課題研究結(jié)果下等效性結(jié)論的可能性，進(jìn)而將本研究結(jié)果以方便查詢的表格形式表達(dá)出來。若研究結(jié)果理想，則可根據(jù)本課題所提供的研究結(jié)果直接利用

4、傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法做出是否等效的判斷，從而避免誤用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)所帶來的經(jīng)濟(jì)損失和健康損害；也可在條件受限時(shí)，從文獻(xiàn)所提供的信息做出是否等效的判斷；本研究還可以豐富等效性檢驗(yàn)的內(nèi)容。為本文闡述方便，我們將以比較兩者間有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異為目的的傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)，稱之為差異性檢驗(yàn)；以驗(yàn)證兩者間是否在實(shí)際意義上等效的檢驗(yàn)，稱之為等效性檢驗(yàn)。 研究方法 考慮三種設(shè)計(jì)類型，即兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較、兩相關(guān)樣本均數(shù)比較和兩獨(dú)立樣本率比較。

5、用MATLAB軟件編程進(jìn)行模擬研究。所編寫程序中的差異性檢驗(yàn)過程均通過了統(tǒng)計(jì)軟件SPSSl3.0的驗(yàn)證、等效性檢驗(yàn)過程均通過了等效性檢驗(yàn)軟件 EquivTest<'TM>2.0的驗(yàn)證。 根據(jù)各權(quán)威統(tǒng)計(jì)學(xué)教科書以及應(yīng)用等效性檢驗(yàn)相對(duì)正規(guī)、成熟的臨床藥理試驗(yàn)方面的文獻(xiàn)所提供的公式分別計(jì)算差異性檢驗(yàn)和等效性檢驗(yàn)的樣本量，并經(jīng)nQucry Advisor<'[25]>軟件確認(rèn)相符后，最終確定不同設(shè)計(jì)、資料類型下的樣本量。 一、用

6、差異性檢驗(yàn)下等效性結(jié)論的P值臨界點(diǎn)的確定步驟如下： 1．設(shè)定參數(shù) 計(jì)量資料：Ⅰ類錯(cuò)誤概率α取0.05；Ⅱ類錯(cuò)誤概率β分別取0.10，0.20；等效性界值δ分別取0.1μs，0.1μs，0.2μs(μs為標(biāo)準(zhǔn)組總體均數(shù))；變異系數(shù)CV分別取0.10，0.20，0.30，0.40，并假定兩總體標(biāo)準(zhǔn)差α相等，CV=σ/μs；兩總體均數(shù)之差設(shè)為δ，即|μ<,r>-μ<,s>|=δ(μ<,T>為試驗(yàn)組總體均數(shù))。 計(jì)數(shù)資料

7、：α取0.05，β分別取0.10，0.20，δ分別取0.05，0.10，0.15，標(biāo)準(zhǔn)組總體率π<,s>分別取0.60，0.70，0.80，0.90，試驗(yàn)組總體率π<,r>每隔0.05分別取0.50～0.95的數(shù)值。兩總體率之差設(shè)為等效性界值δ，即|π<,r>-π<,s>|=δ。用雙側(cè)差異性檢驗(yàn)的樣本量估計(jì)公式計(jì)算樣本量，n<,差>。 2．求差異性檢驗(yàn)的P值從被比較的兩個(gè)總體中反復(fù)模擬抽樣，并對(duì)抽樣結(jié)果為|X<,r>-X<,s>

8、|<δ或|p<,r>-p<,s>|的情形進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，得到相應(yīng)的P值。 3．等效性檢驗(yàn)對(duì)差異性檢驗(yàn)的P值中大于α的樣本繼續(xù)進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，凡結(jié)果為等效者，將差異性檢驗(yàn)的P值記為P<,等>；凡結(jié)果尚不能認(rèn)為等效者，將差異性檢驗(yàn)的P值記為P<,不等>。 4．確定基于差異性檢驗(yàn)的等效判定界值P<,cut>定義P<,不等>的第99百分位數(shù)為P<,cut>。當(dāng)差異性檢驗(yàn)的P值大于等于P<,cut>時(shí)，判定等效。 5．對(duì)P

9、<,cut>考核根據(jù)差異性檢驗(yàn)的P值大于等于P<,cut>判定等效的標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算|X<,r>-X<,s>|<δ或|p<,r>-p<,s>|<δ中誤判為等效的發(fā)生率，以考察本研究結(jié)果的可靠性。 6．各種參數(shù)下的P<,cut>分別增加或減少樣本量，并確定不同樣本量下的P<,cut>，總結(jié)于表格中，以供查詢。 7．不同P值下的等效性結(jié)論判錯(cuò)率在差異性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)公式計(jì)算所得樣本量不變的條件下，由小到大變換判定等效的標(biāo)準(zhǔn)(而不僅

10、僅是前述P<,不等>中特定的第99百分位數(shù)P<,cut>)，并同時(shí)計(jì)算其相應(yīng)的判錯(cuò)率，總結(jié)于表格中，以供用戶查詢，并獲知根據(jù)其當(dāng)前差異性檢驗(yàn)結(jié)果的P值下等效性結(jié)論時(shí)所冒風(fēng)險(xiǎn)。此處的判定標(biāo)準(zhǔn)記做P<,var>，以區(qū)別于前述的．P<,cut>。 二、用差異性檢驗(yàn)下等效性結(jié)論的樣本量步驟如下： 1．設(shè)定參數(shù) 兩總體均數(shù)之差|μ<,T>-μ<,S>|以及兩總體率之差|π<,T>-π<,S>|均設(shè)為<等效性界值δ，其他，參

11、數(shù)設(shè)置同前。 用等效性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)公式計(jì)算樣本量n<,等>。 2．求差異性檢驗(yàn)的P值從被比較的兩個(gè)總體中反復(fù)模擬抽樣，并對(duì)抽樣結(jié)果為|X<,T>-X<,S>|<δ或|p<,T>-p<,S>|的情形進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，得到相應(yīng)的P值。 3．進(jìn)行等效性檢驗(yàn)對(duì)差異性檢驗(yàn)的P值中大于α的樣本繼續(xù)進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，并不斷增加樣本量，直至等效性檢驗(yàn)的結(jié)果為等效性結(jié)論者所占百分比(下稱吻合比)為100％(在程序中設(shè)定為超過99.6

12、％)，將所需要的樣本量n<,吻合>記錄于表格中，以供查詢。 研究結(jié)果 一、用差異性檢驗(yàn)下等效性結(jié)論的P值臨界點(diǎn)1．依據(jù)P<,cut>下等效性結(jié)論(1)計(jì)量資料：除了個(gè)別樣本量很小的情形外(如<8)，在其他條件相同情況下，變異度越大，P<,cut>越??；樣本量越大，P<,cut>越??；等效性界值越大，P<,cut>越大。 利用P<,cut>下等效性結(jié)論的犯錯(cuò)概率理論上<α+2β×0.01(如<0.05+0.002=

13、0.052)。不同的變異度的判錯(cuò)率不一樣，相同變異度下，樣本量越大，判錯(cuò)率越低。例如在兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較中，經(jīng)過對(duì)部分結(jié)果中的P<,cut>考核，當(dāng)α=0.05，β=0.10，δ=0.10μ<,S>時(shí)，隨著變異度的增加(10％、20％、30％、40％)，其不同樣本量下的判錯(cuò)概率估計(jì)值分別為0.010～0.023；0.020～0.035；0.027～0.041:0.029～0.046。最大不超過0.052。(2)計(jì)數(shù)資料：隨著等效性界值的

14、增大，并未見P<,cut>有明顯變化趨勢(shì)；與計(jì)量資料相同的是樣本量越大，P<,cut>越小。 2．P<,var>與下等效性結(jié)論判錯(cuò)率的關(guān)系在固定樣本量不變的前提下，根據(jù)差異性檢驗(yàn)結(jié)果P值下等效性結(jié)論的話，隨著判定等效標(biāo)準(zhǔn)P<,var>的提高，判錯(cuò)率逐漸降低。P<,var>略大于α?xí)r的判錯(cuò)率是較高的。這也說明，差異無顯著性意義，不一定等效。 三種設(shè)計(jì)類型，除了個(gè)別情形外，根據(jù)P<,var>下等效性結(jié)論的判錯(cuò)率非常接近。因此

15、可制成簡(jiǎn)易查詢表。為嚴(yán)格控制Ⅰ類錯(cuò)誤起見，本研究取相同情形下P<,var>的最大值。 二、用差異性檢驗(yàn)下等效性結(jié)論的樣本量 1．兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較如果以等效性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)公式所計(jì)算出的樣本量n<,等>為基數(shù)，在總體均數(shù)之差小于等效性界值的條件下，若樣本量增加50％～140％時(shí)，吻合比可達(dá)到100％。 2．兩相關(guān)樣本均數(shù)比較經(jīng)模擬，無法找到合適的樣本量以使吻合比達(dá)到100％。 3．兩獨(dú)立樣本率比較在標(biāo)準(zhǔn)組

16、率不變、兩組總體率之差不變的條件下，等效性檢驗(yàn)所需樣本量n等雖然相同，但最終達(dá)到吻合比要求的樣本量n<,吻合>與試驗(yàn)組率的大小有關(guān)。試驗(yàn)組率距離0.50較遠(yuǎn)者，達(dá)到吻合比要求所需要的樣本量n<,吻合>較少；反之，需要的，n<,吻合>較多。 在等效性界值和兩總體率差異不變的條件下，隨著率的實(shí)際數(shù)值距離0.50的增大，n<'吻合>有逐漸減小的趨勢(shì)。 結(jié)論 1.依據(jù)P<,cut>下等效性結(jié)論對(duì)于計(jì)量資料，用戶可根據(jù)實(shí)際

17、所用樣本量、由試驗(yàn)結(jié)果所求出的變異度(合并方差的平方根與標(biāo)準(zhǔn)組均數(shù)之比)以及差異性檢驗(yàn)P值查詢本研究結(jié)果所提供表格，若大于等于表中的P<'cut>，則可下等效性結(jié)論，犯錯(cuò)概率小于α+2β×0.01。 2．依據(jù)P<,var>下等效性結(jié)論用戶若以等效性界值δ作為兩均數(shù)之差或兩率之差計(jì)算差異性檢驗(yàn)所需樣本量進(jìn)行研究，經(jīng)差異性檢驗(yàn)，可將所得P值與本研究結(jié)果提供的表格進(jìn)行比較，根據(jù)相應(yīng)P<,var>，值所對(duì)應(yīng)的判錯(cuò)率大小，對(duì)是否下等效性結(jié)