替莫唑胺靜脈乳的制備及質量研究.pdf

1、目前，惡性腦瘤的發(fā)病情況不容樂觀。統(tǒng)計數(shù)字顯示，原發(fā)性腦瘤中約有60％為惡性腦瘤，目前全球惡性腦瘤的發(fā)病率在6～8/10萬，其標準的治療方法為外科手術切除腫瘤加術后放療。據了解，是惡性腦瘤的高發(fā)促就了替莫唑胺這一開發(fā)上市已有30余年之久的老產品的新生，至2005年，替莫唑胺已在全球數(shù)十個國家和地區(qū)上市。現(xiàn)已被美國與歐洲醫(yī)學界評定為治療惡性腦瘤的“金標準”，國際醫(yī)學界已將替莫唑胺定為治療惡性腦瘤的一線藥物。替莫唑胺目前普通的口服制劑存在不

2、良反應較大的弊端，其主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制等，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為10％和6％。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，通常在服藥前先服用止吐藥，給患者帶來極大的痛苦和經濟負擔。另外手術后病人常不適用固體藥物，再加上傳統(tǒng)的臨床用藥習慣，替莫唑胺靜脈注射劑將更適合病人臨床使用，提高病人用藥的順應性，還可滿足臨床醫(yī)生用藥習慣。
　　靜脈乳作為一種靜脈營養(yǎng)制劑，有越來越多的載藥靜脈乳在進行研究。脂溶性藥物或

3、油水均難溶的藥物都適于制備成靜脈乳，其具有體積小、能量高、靜脈刺激性小、可外周靜脈給藥、增加藥物溶解度、降低不良反應、造價低、可經高壓滅菌和長期穩(wěn)定性較高等優(yōu)點。此外，還具有靶向性及緩釋作用。其制備方法簡單，有利于轉化大生產，且具有營養(yǎng)和治療的雙重作用，具備較高的研發(fā)價值。
　　本文考慮到替莫唑胺在水中不穩(wěn)定的特性，將其制成靜脈乳后可提高制劑的穩(wěn)定性。同時對腫瘤患者有一定的營養(yǎng)作用，用于高?；颊撸€能利用乳劑在體內分布的靶向性，增

4、強其療效的同時降低毒副作用。因此，本課題以替莫唑胺為模型藥物，制備替莫唑胺靜脈乳，并對其質量進行研究。研究內容主要包括:替莫唑胺靜脈乳處方前研究、替莫唑胺靜脈乳的制備及理化性質研究、替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性與穩(wěn)定性研究、替莫唑胺靜脈乳初步安全性評價等四個部分。
　　1、替莫唑胺靜脈乳處方前研究
　　建立了紫外分光光度法用于替莫唑胺靜脈乳中替莫唑胺的含量測定，高效液相色譜法用于替莫唑胺靜脈乳有關物質的測定，結果表明，兩種方法均

5、簡單，靈敏，重現(xiàn)性好，測定溶液穩(wěn)定，線性關系良好，可滿足分析方法的驗證要求。測定了替莫唑胺在不同溶液中的平衡溶解度和油水分配系數(shù)，結果表明，替莫唑胺平衡溶解度隨pH增大而減小，油水分配系數(shù)隨pH增大而增大，可以為藥物吸收提供理論依據，為替莫唑胺的其他相關研究提供參考。
　　2、替莫唑胺靜脈乳的制備及理化性質研究
　　采用高壓勻質法、SolEmuls技術制備替莫唑胺靜脈乳。通過處方與工藝初篩，處方與工藝單因素考察，得到了最優(yōu)處

6、方和工藝。最優(yōu)處方為水相:SPC1.6g、F680.8g為混合乳化劑，甘油2.2g，替莫唑胺原料藥100mg，加入注射用水80ml，油相:大豆油10g、中鏈油10g、油酸1g。最優(yōu)工藝為油相加入高速剪切(10000rpm)下的水相中，加入后繼續(xù)剪切5min成初乳，高壓勻質1000bar/15次得終乳，經0.22μm微孔濾膜過濾滅菌。重現(xiàn)性結果顯示替莫唑胺靜脈乳重現(xiàn)性良好。對pH、粒徑及粒度分布、Zeta電勢、載藥量、有關物質等理化性質進

7、行了研究;pH為5.38，平均粒徑為171.1nm，Zeta電勢為-44.89mV，載藥量為0.98mg/ml，有關物質為0.14％;結果均表明成功制得理化性質滿足要求的替莫唑胺靜脈乳。
　　3、替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性與穩(wěn)定性研究
　　用pH6.8PBS作為釋放介質研究替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性。替莫唑胺水溶液的釋放速率較快，替莫唑胺靜脈乳可以緩慢的釋放，兩者在3h時累積釋放百分數(shù)分別達到98.66％、96.03％，已基本釋

8、放完全;替莫唑胺水溶液的體外釋放符合一級動力學模型，而替莫唑胺靜脈乳的體外釋放規(guī)律遵從Ritger-Peppas和Weibull方程。以外觀、粒徑、pH、藥物含量、有關物質作為評價指標研究替莫唑胺靜脈乳穩(wěn)定性。替莫唑胺靜脈乳具有較好的離心穩(wěn)定性;應盡量避免反復凍融以確保制劑質量;其對高溫、低溫、強光照射均敏感，應避光并置于陰涼處保存;替莫唑胺靜脈乳在25℃±2℃加速試驗條件下和6℃±2℃長期試驗條件下避光放置6個月，其外觀、粒徑、pH、

9、藥物含量、有關物質等仍符合質量要求，穩(wěn)定性良好。
　　4、替莫唑胺靜脈乳初步安全性評價
　　通過家兔耳緣靜脈注射替莫唑胺靜脈乳評價該注射劑對給藥部位的刺激性;通過體外試管法評價其溶血性。局部刺激性試驗結果表明，替莫唑胺靜脈乳無刺激性;溶血試驗結果表明替莫唑胺靜脈乳不會引起溶血反應。因此，替莫唑胺靜脈乳具有較好的安全性，適于靜脈注射。
　　結論:本課題成功制備了替莫唑胺靜脈乳，方法操作簡單，制劑質量較好，理化性質穩(wěn)定，符