DATA類化合物抗HIV-1活性的理論研究.pdf

1、艾滋病(AIDS)是威脅人類健康的三大殺手之一，一直以來，對(duì)艾滋病的治療在世界范圍內(nèi)都是具有挑戰(zhàn)性的難題之一。艾滋病病毒(HIV)分為HIV-1型和HIV-2型，而大部分患者都是感染HIV-1型病毒所致病。在HIV-1復(fù)制的過程中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)起著關(guān)鍵的作用，因此，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)成為治療艾滋病藥物研制的重點(diǎn)。目前，已經(jīng)有多類抗艾滋病藥物用于臨床治療，然而HIV-1極易發(fā)生突變，經(jīng)過一段時(shí)間后，由于產(chǎn)生了多種變異病毒株，這

2、些藥物都失去了其應(yīng)有的藥效。HIV-1突變后，主要變異為以下幾種類型的病毒株：L100I、K103N、Y181C等。因此，對(duì)野生型和突變型病毒株均有抑制作用的藥物是目前抗HIV-1藥物研制的關(guān)鍵。
　　二芳基三嗪(DATA)類化合物是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)的一種，具有高效、高選擇性以及較好的抗耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。鑒于本課題組已經(jīng)對(duì)DAPY類NNRTIs抗HIV-1病毒化合物以及其他類化合物的理論研究有了一定的成果，因此，

3、本文以28個(gè)DATA類化合物為樣本，應(yīng)用分子力學(xué)方法、從頭算法對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化計(jì)算，并采用多元線性回歸分析方法，從分子整體的理化性質(zhì)和(或)基團(tuán)的理化參數(shù)來考查化合物活性的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)，在理論上分析該類化合物抗HIV-1可能的機(jī)制，為新型抗HIV-1藥物的設(shè)計(jì)和研制提供理論指導(dǎo)。
　　經(jīng)過一系列的分析，DATA類NNRTIs對(duì)野生型HIV-1和幾種主要突變型HIV-1病毒株均有一定的抑制作用，并且，在抗野生型HIV-

4、1的QSAR模型中，得到了相對(duì)于較早的研究結(jié)果較高的復(fù)相關(guān)系數(shù)。同時(shí)，通過改變DATA類化合物的分子結(jié)構(gòu)，可以提高其抑制活性。在DATA類抗野生型HIV-1化合物的分子結(jié)構(gòu)中，連接三嗪環(huán)與B環(huán)的X位置上的凈電荷量的增加有利于此類化合物抗HIV-1活性的提高，而并不是前人研究結(jié)果中所描述的X位置上為什么原子、什么基團(tuán)不是活性所必需的，只要是亞甲基的等排體就可以保持比較好的活性。該類化合物前線軌道能級(jí)差△E的增大、分子中吸電子基團(tuán)的引入以及

5、分子體積適當(dāng)?shù)脑龃缶欣谄湟种艸IV-1活性的提高。其中，前線軌道能級(jí)差△E和分子的大小是影響DATA類化合物抗野生型HIV-1活性的主要因素。在DATA類抗突變型HIV-1化合物的分子結(jié)構(gòu)中，適當(dāng)?shù)脑龃蠓肿訖E圓度O、減小8號(hào)C原子的凈電荷量有利于其抗突變型L100I、K103N、Y181C HIV-1活性的提高；X位置上中心原子的Mulliken電荷量的減小有利于DATA類化合物抗突變型L100I、K103N HIV-1活性的提高；