呋咱氮氧化物類川芎嗪衍生物的合成.pdf

1、川芎嗪（Tetramethylpyrazine,TMP），化學(xué)名2,3,5,6-四甲基吡嗪，一種生物堿，是從中藥傘形科植物川芎的根莖中提取出來的。它應(yīng)用廣泛，特別是在缺血性神經(jīng)障礙和心腦血管疾病，如治療缺血性中風(fēng)和肺動脈高血壓繼發(fā)于慢性阻塞性肺等疾病。近來研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有溶栓、擴(kuò)張血管、保護(hù)神經(jīng)、抑制血液粘度、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、降低內(nèi)毒素性休克和增加腦及冠狀動脈血流量等作用。
　　一氧化氮（nitric oxide,NO

2、）是一種存在于人體內(nèi)的信使分子，其介導(dǎo)許多重要的信號傳導(dǎo)途徑，包括流通系統(tǒng)的開發(fā)和心臟的保護(hù)。此外，外源性一氧化氮供體的心肌內(nèi)施用可激活鳥苷酸環(huán)化酶蛋白激酶G信號通路，導(dǎo)致線粒體ATP敏感性鉀通道開放，從而最終保護(hù)心臟。
　　由于川芎嗪與一氧化氮供體在心腦血管方面具有相似的藥理作用，本文設(shè)計并合成了一系列川芎嗪與NO供體偶聯(lián)的衍生物，希望其一方面能發(fā)揮協(xié)同作用提高生物活性，另一方面改善川芎嗪在體內(nèi)代謝快、半衰期短、需頻繁給藥易導(dǎo)致

3、體內(nèi)積蓄中毒等不足。另外通過設(shè)計不同類型和長度的連接基團(tuán)，探索其在體內(nèi)藥效及代謝中的作用，尋找出最佳先導(dǎo)化合物。
　　本文以四甲基吡嗪為基礎(chǔ)，將呋咱氮氧化物類一氧化氮供體基團(tuán)通過酯鍵或酰胺鍵與川芎嗪羧酸類衍生物偶聯(lián)，合成了19個呋咱氮氧化物類川芎嗪衍生物。所有衍生物的結(jié)構(gòu)均測定熔點并通過1H-NMR確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。測定了所有呋咱氮氧化物類川芎嗪衍生物的體外NO釋放活性。
　　NO體外釋放試驗測定表明，19個目標(biāo)化合物(A-1～