川芎嗪衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其心腦血管藥理活性研究.pdf

1、心腦血管疾病是嚴(yán)重危害著人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。資料表明，因心腦血管疾病所造成的死亡已超過(guò)人口總死因的50％，世界衛(wèi)生組織把心腦血管疾病列為“世界公共衛(wèi)生的頭號(hào)敵人”。研發(fā)心腦血管藥物已成為全球醫(yī)療衛(wèi)生工作的重要戰(zhàn)略之一。 川芎嗪(Ligustrazine，Lig；Tetramethylpyrazine，TMP)是從中藥傘形科植物川芎(LigusticumChuanxiong)的根莖中提取的有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪。川芎

2、嗪是一種新型的鈣通道拮抗劑，在中國(guó)廣泛的用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和缺血性心腦血管疾病。 據(jù)報(bào)道，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起負(fù)性變力作用、抑制血管收縮等多種藥理活性，可作為擴(kuò)血管藥、自由基清除劑、抗血栓和抗高血壓藥物。然而，川芎嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：川芎嗪生物利用度低，代謝快，半衰期短，僅2.89小時(shí)，病人長(zhǎng)期服用易致積蓄中毒。因此，以川芎嗪為先導(dǎo)物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開(kāi)發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物具有重要

3、意義。 川芎嗪的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明：川芎嗪分子中的吡嗪環(huán)是是其藥效團(tuán)，而四個(gè)取代基主要決定其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性。 根據(jù)藥物化學(xué)中的拼合原理和生物電子等排原理，我們?cè)诖ㄜ亨旱募谆弦胍恍┬哪X血管活性基團(tuán)和藥效團(tuán)，以獲得藥效的加合或協(xié)同作用，同時(shí)使藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得以改善。 鈣通道拮抗劑類藥物，如氟桂嗪、桂利嗪是目前臨床上重要的心腦血管疾病治療藥物。在這類藥物分子中，都具有哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，哌嗪環(huán)可看作是維持藥效的功能

4、基團(tuán)。我們將川芎嗪、哌嗪環(huán)和一些心腦血管活性基團(tuán)，如川芎嗪基、二苯甲基、肉桂基、肉桂酰基、阿魏酰基等拼合到一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)合成了67個(gè)新型的川芎嗪衍生物，其中川芎嗪?；哙貉苌?A)39個(gè)，川芎嗪烴基哌嗪衍生物(B)25個(gè)，川芎嗪胺類衍生物(C)3個(gè)。 本文以川芎嗪為原料，合成川芎嗪衍生物。中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)的合成參考了我們以前的方法，在重結(jié)晶的方法上作了改進(jìn)，改用正己烷，提高了產(chǎn)率。重要中間體2-

5、氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪鹽酸鹽(2)由2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的鹵化反應(yīng)制得。用中間體(2)進(jìn)行烴化、?；桶坊磻?yīng)分別得到了川芎嗪衍生物A、B和C。 所有設(shè)計(jì)、合成的67個(gè)川芎嗪衍生物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，它們的結(jié)構(gòu)由紅外光譜、氫核磁共振光譜和質(zhì)譜得到確證。 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，而且對(duì)冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。因此研究對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)是防治心腦血管疾病的新

6、途徑。 對(duì)川芎嗪?；哙貉苌顰1-A38進(jìn)行以下活性實(shí)驗(yàn)：1，促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)；2，保護(hù)過(guò)氧化損傷實(shí)驗(yàn)；3，抗血小板凝集實(shí)驗(yàn)。以川芎嗪作陽(yáng)性對(duì)照藥，用甲基噻唑藍(lán)(MTT)比色法評(píng)價(jià)正常和損傷內(nèi)皮細(xì)胞的活力。初步活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：化合物A1活性最好：在濃度0.2mmol.L-1時(shí)，促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的最大增殖率為97.13％，活性大于川芎嗪；并且對(duì)過(guò)氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用，在濃度0.2mmol.L-