大黃蒽醌衍生物的合成及初步藥理活性研究.pdf

1、目的：大黃有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、瀉下及調(diào)節(jié)腎功能等作用，大黃蒽醌類化合物為其主要活性成份。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸不僅有抑制破骨細胞骨吸收活性，同時具有趨骨性。本文設(shè)想利用大黃蒽醌化合物骨吸收抑制活性和抗炎活性與趨骨性，以它作為藥物載體，合成骨靶向雌激素衍生物和非甾體抗炎藥衍生物。 方法：通過體外羥磷灰石吸附實驗證實大黃蒽醌化合物的骨吸附性。利用藥物設(shè)計的前藥原理，經(jīng)雌酚酮3-位、16-位和17-位通過不同橋鏈與大黃蒽醌化合物拼合

2、成用于抗骨質(zhì)疏松系列衍生物；將傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥布洛芬以酯鍵與大黃蒽醌化合物偶聯(lián)，合成一系列用于抗關(guān)節(jié)炎活性研究的系列衍生物。合成中采用了EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N，N’-雙環(huán)己基碳雙亞胺)、CC(氰脲酰氯)、苯磺酰氯和草酰氯等不同試劑的用于酯化反應(yīng)。 本論文采用體外長骨培養(yǎng)模型研究了目標(biāo)化合物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對長骨骨生長的作用；采用幼雌小鼠子宮增重法考察了目標(biāo)化合

3、物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對子宮刺激作用；采用乳腺癌細胞株MCF-7考察了目標(biāo)化合物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對乳腺癌細胞增殖的影響。 結(jié)果：設(shè)計合成了二十個中間產(chǎn)物，十個目標(biāo)產(chǎn)物，其中十四個化合物為新化合物。所有化合物均經(jīng)紅外、氫核磁共振譜和質(zhì)譜確證。體外羥磷灰石吸附試驗證實大黃蒽醌化合物骨吸附性強于四環(huán)素。 雌激素與大黃酸通過橋鏈偶連后，在所測定的化合物中，其促進骨生長的作用以三甘醇作橋鏈時最強，而

4、其在體內(nèi)對子宮的刺激性卻遠遠低于其母體雌激素，雌激素與大黃酸偶連后刺激MCF-7增殖的作用降低。 結(jié)論：大黃蒽醌化合物在體外對羥磷灰石具有很強的親合性，提示其具有趨骨性。以大黃蒽醌化合物為趨骨性載體，合成的骨靶向雌激素，保留了對骨的作用，但降低甚至消除了對子宮的刺激作用。 藥理實驗結(jié)果提示：橋鏈過短可能影響偶連物的雌激素活性；偶連物在體內(nèi)對子宮的刺激性遠遠低于其母體的雌激素可能是藥物在子宮的濃度降低所致；分子中大黃酸的存