辛伐他汀緩釋片的制備與評(píng)價(jià).pdf

1、為了使辛伐他汀在治療高脂血癥、預(yù)防冠脈病變、改善患者預(yù)后、降低冠心病死亡、中風(fēng)及心梗等心血管事件的發(fā)生率方面更好地發(fā)揮治療效果，降低對(duì)胃腸道、肝臟及肌肉不良反應(yīng)的發(fā)生率。我們研制了辛伐他汀緩釋片，并對(duì)其進(jìn)行了體內(nèi)外性質(zhì)評(píng)價(jià)。 本論文采用大鼠在體腸灌流方法，從吸收的主要影響因素（pH值、吸收部位），吸收機(jī)制以及吸收動(dòng)力學(xué)等三方面對(duì)辛伐他汀的吸收特性進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：回流液pH值對(duì)其吸收無顯著性影響（P>0.05）,不同腸段

2、部位（十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸）間藥物吸收有顯著性差異（P<0.01）。通過吸收動(dòng)力學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀的吸收符合一級(jí)吸收過程，且單位時(shí)間吸收藥量與濃度成正比例關(guān)系，符合Fick’s擴(kuò)散原理，從而證明辛伐他汀的吸收為典型的被動(dòng)擴(kuò)散吸收機(jī)制。 本文在研究腸吸收特性的基礎(chǔ)上，對(duì)辛伐他汀緩釋片的處方設(shè)計(jì)、含量測(cè)定方法、體外釋放度影響因素和制劑在比格犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究。采用羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl

3、methyl cellulose, HPMC)為骨架材料制備了親水凝膠型骨架緩釋片，通過釋放度試驗(yàn)對(duì)制劑的緩釋效果進(jìn)行體外評(píng)價(jià)，并分別考察釋放介質(zhì)、壓片壓力、轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速等對(duì)辛伐他汀緩釋片體外釋放實(shí)驗(yàn)的影響。以比格犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，對(duì)制劑的緩釋性能和相對(duì)生物利用度進(jìn)行體內(nèi)研究?？疾毂雀袢畣蝿┝靠诜练ニ【忈屍推胀ㄆ笱帩舛鹊慕?jīng)時(shí)變化，采用非房室模型擬合藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:①體外釋放度實(shí)驗(yàn)中，辛伐他汀緩釋片在0.5％的十二烷基硫酸

4、鈉溶液中可持續(xù)釋藥24h，釋放規(guī)律符合Higuchi方程，24h累計(jì)釋放度達(dá)95％以上。說明該制劑具有良好的緩釋性能。②以0.5％的十二烷基硫酸鈉溶液為釋放介質(zhì)時(shí)，不同的壓片壓力、轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放有明顯影響。③單劑量口服辛伐他汀緩釋片20mg的比格犬與給予同等劑量辛伐他汀普通片的比格犬比較，單劑量的生物利用度為190.5±40.3％，AUC0-24h 90％可信限為:165.6％-171.8％（80％～125％），Cmax90％可信限

5、為: 69.6％-92.5％（70％～143％）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，緩釋片與參比制劑在吸收程度方面不具有生物等效性。④單劑量口服辛伐他汀緩釋片20mg的比格犬與給予同等劑量普通片的比格犬比較，試驗(yàn)制劑的Cmax有所降低，Tmax顯著延長，表明緩釋片與參比制劑在吸收速度方面有顯著差異，顯示出緩釋特征。上述結(jié)果表明，無論是在體外釋放度實(shí)驗(yàn)中還是在比格犬體內(nèi)，我們研制的辛伐他汀緩釋片具有一定的緩釋性能。但比格犬多劑量藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)，以及如何使我們