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文檔簡介
1、第一部分 研究背景 左旋卡尼汀是廣泛分布于自然界的一種類氨基酸物質(zhì),在人體的營養(yǎng)和治療方面具有重要的生物學作用,是人體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝產(chǎn)生能量所必需的物質(zhì)。因其具有維生素B的化學特征,也被稱為VitBT。 1905年兩位俄國科學家Gulewitch和Krimberg在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)了左旋卡尼汀(Carnitine),稱為肉堿。20世紀50年代,卡尼汀的基本作用機制被揭示出來;70年代,隨著第一個左旋卡尼汀缺乏癥病人被發(fā)
2、現(xiàn),肉堿的臨床應用開始為人們所認識,左旋乙??嵬 ⒆笮?嵬?、左旋檸檬酰卡尼汀相繼從人體中發(fā)現(xiàn)并分離出來,繼而左旋卡尼汀及其衍生物的化學合成與臨床應用相繼展開。90年代末,隨著克隆技術的發(fā)展,各種左旋卡尼汀轉運酶被發(fā)現(xiàn)并克隆,左旋卡尼汀的研究進入了一個嶄新的階段,其細胞保護作用、抗氧化作用、調(diào)節(jié)生物代謝作用等相繼被人們所認識,其治療應用范圍也從最初的運動營養(yǎng)、心肌保護、糖尿病透析輔助治療等,擴展到抗衰老、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、治療老年癡呆、
3、新生兒營養(yǎng)、抗癌輔助治療等方面。 進入21世紀,隨著多達近10種左旋卡尼汀轉運酶的發(fā)現(xiàn)和克隆,左旋卡尼汀轉運酶及其作用機制的研究達到了一個高潮。新發(fā)現(xiàn)的轉運酶幾乎可以將左旋卡尼汀及其衍生物運載到人體的各個部位,加之左旋卡尼汀本身具有的高安全性,高水溶性和廣泛的生物學活性,表明其不但具有更深層的藥物開發(fā)價值,同時也是一個天然的良好藥物載體。在降低藥物的毒性、改善脂水分配系數(shù)、穿透各種生物屏障,提高藥物的生物利用度等方面,有潛在的獨
4、特優(yōu)勢。 第二部分目標化合物的設計思想通過跟蹤卡尼汀及其衍生物的化學、生物學特征及其臨床治療用途的最新進展。發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)細胞保護作用是其剛開始為世人所認識的一個新的領域,其易于穿透血腦屏障的特點在2000年以后才被揭示出來,并迅速成為人們關注的焦點之一,研究表明其對于阿爾斯海默癥、帕金森氏癥等腦部疾病均有一定的治療作用,基于此,本文以左旋卡尼汀為載體先導化合物,根據(jù)前藥設計原理對其結構進行如下的修飾:(1)在左旋卡尼汀的羥基部位引
5、入脂肪酸側鏈形成前藥;(2)在左旋卡尼汀的羧基部位再引入醇、胺側鏈形成雙前藥;(3)利用前藥化學中的拼合原理,在左旋卡尼汀的羧基部位引入活性分子形成孿藥。設計并合成了一系列左旋卡尼汀衍生物。第三部分目標化合物的合成左旋卡尼汀是一個4碳直鏈小分子,包含有三個活性基團和一個手性碳,有其特有的化學反應特征,本文在檢索文獻和反復試驗的基礎上,對其化學特征有了較全面的掌握,發(fā)現(xiàn)了一個新的反應機理,克服了合成上的障礙,完成了三個系列目標化合物的合成
6、。 第一系列是以卡尼汀為起始原料,通過酯化反應,與不同的脂肪酸縮合得到的?;嵬?。在此基礎上,將卡尼汀的羧基與苯甲醇縮合,得到第二個系列的化合物。與川芎醇、N,N-二甲基乙醇胺結合形成第三個系列化合物。 第一個系列有7個目標化合物未見文獻報道,第二、第三系列目標化合物均未見文獻報道,并在合成方法研究中,意外獲得了一個新化合物。其結構均通過傅立葉變換紅外光譜、核磁共振氫譜及電噴霧質(zhì)譜確定;部分化合物還進行了核磁共振碳譜、
7、元素分析以及晶體結構的測定。 第四部分目標化合物的活性評價對合成得到的三個系列共40個化合物進行了體外神經(jīng)細胞保護活性評價,并挑選部分體外神經(jīng)細胞保護活性較好的化合物進行了動物體內(nèi)活性試驗。結果表明:左旋酰基卡尼汀苯甲醇系列化合物,在不影響藥效的情況下,成功的改善了左旋酰基卡尼汀的強吸水性,使其更具藥物開發(fā)價值;左旋?;嵬〈ㄜ亨乎ズ蚇,N-二甲基乙醇胺酯系列化合物中,有近10種化合物具有神經(jīng)細胞保護活性,且活性優(yōu)于川芎嗪、N
8、,N-二甲基乙醇胺等公認的神經(jīng)細胞保護藥物,達到了設計目標,具有潛在的市場開發(fā)前景。并對左旋丙??嵬∵M行了急性毒性和一般藥理學研究,未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用,根據(jù)化學物質(zhì)分類標準,本品屬無毒物質(zhì)。綜上所述,本文在左旋卡尼汀前藥研究方面進行了有益的嘗試,設計、合成了一系列新型的卡尼汀衍生物。研究結果表明:設計的合成路線合理,原料易得,目標化合物達到了設計目的。對其中具有潛在的神經(jīng)細胞保護活性化合物,將繼續(xù)建立適合的動物模型,作進一步的活性評
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