嘌呤衍生物及環(huán)磷酯前體藥物的合成和生物活性研究.pdf

1、嘌呤本身不存在于自然界中，但其衍生物在自然界分布很廣。嘌呤與特定的嘧啶堿基一起時是DNA和RNA的組成部分，生命過程中非常重要。近年來，嘌呤衍生物因其具有重要的生理學和藥理學性質而成為一類重要的藥物，藥物化學家研究開發(fā)了一大批具有抗腫瘤和抗病毒（尤其是抗艾滋病）作用的核苷類似物，使嘌呤化學發(fā)展迅速。除了嘌呤環(huán)的9位接入糖基合成核苷類藥物以外，嘌呤母環(huán)中可以作為分子修飾的位置還有2，6，8三個位置，在這些位置引入某些取代基團后，所得的嘌呤

2、衍生物具有抗病毒、抗癌、抗寄生蟲等重要的生物醫(yī)學活性，例如，以“Reversine”為代表的一類嘌呤2，6位R-NH-取代的衍生物顯示了非常好的生物活性。因此，嘌呤環(huán)的結構修飾及藥物活性研究一直是人們研究嘌呤類化合物的重點。
　　設計并合成了12個2-取代苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤(化合物33a～331)和4個2-取代苯胺基-6-正丁胺基嘌呤（化合物34a～34d），以及9個6-芳胺基嘌呤衍生物(化合物63a～63i)。研究了嘌呤2

3、，6位取代衍生物的合成方法，探索出了一條產率高、反應條件溫和、產物易純化的合成路線;將微波輻射方法應用于嘌呤衍生物的合成中，探索了“Reversine”及其衍生物的微波輔助合成，通過微波輻射快速的合成了嘌呤6位取代衍生物40～44、47及2位取代衍生物化合物32a和“Reversine”，為嘌呤衍生物的合成探索出了一條更為快速的合成方法。研究了嘌呤2位、6位連有不同的烷胺基、取代苯胺基、(4-嗎啉基)苯胺基化合物對腫瘤細胞的抑制活性，結

4、果表明，2-[（4-芐氧基）苯胺基]-6-環(huán)己胺基嘌呤(化合物33g)、2-(4-氯苯胺基)-6-正丁胺基嘌呤(化合物34b)和2-[4-（4-嗎啉基）苯胺基]-6-（4-羥基）苯胺基]嘌呤(化合物63i)具有較好的活性，其對肝臟腫瘤細胞Bel-7402的IC50值分別為13.0μM、40.8μM和27.7μM。
　　設計了一組新穎的2位含有糖基苯氧苷修飾的嘌呤衍生物，研究了四種糖基供體（葡萄糖、半乳糖、乳糖、木糖）與嘌呤環(huán)連接順

5、序，并成功的合成了一組2-[（4-糖基）苯胺基]-6-環(huán)己胺基嘌呤衍生物?；钚匝芯拷Y果顯示，該組化合物中糖基為葡萄糖基（化合物36）、半乳糖基（化合物37）、木糖（化合物39）基時均具有一定的的抗腫瘤活性，其對肝臟腫瘤細胞Bel-7402的IC50值分別為82.8μM、38.2μM和75.3μM。
　　設計了一組6位含有硫原子的嘌呤衍生物(62b～62g)和一個嘌呤9位含有硫原子取代衍生物(45)，探索了合成方法。生物活性研究結果

6、顯示，化合物62b、62c具有一定的抗腫瘤活性，其1μM濃度時對肝臟腫瘤細胞Bel-7402的抑制率分別為54.71％和66.86％，為進一步研究嘌呤衍生物奠定了基礎。
　　前體藥物經過體內代謝后可以增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。以HepDirect前藥為代表的，是新一代以核苷為基礎的一類1，3-二醇環(huán)磷酸前藥，顯示出了有效的不增加細胞毒性的抗HIV病毒活性，并具有良好的化學及酶穩(wěn)定性。癌癥的化學治療近

7、年來取得迅猛發(fā)展，喜樹堿衍生物、紫杉醇以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實被譽為90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。由于喜樹堿(Campothecin，簡稱CPT)不溶于水，其鈉鹽毒副作用較大，所以研究者們對喜樹堿的結構改造進行了廣泛研究。本文研究了10-羥基喜樹堿環(huán)磷酸酯前藥的合成路線，以取代苯乙酮為起始原料，經酮酯縮合、還原、硅醚化及手性拆分等7步反應得到目標化合物喜樹堿的環(huán)磷酯前藥;探索了手性中間體1-芳基-1，3-丙二醇的手性合成方法