羅替戈汀及其前體藥物原位形成植入劑的研究.pdf

1、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是老年人常見的神經系統(tǒng)變性疾病，主要病變部位在黑質和紋狀體通路。該病典型的癥狀為麻痹震顫、肌肉僵直、運動遲緩，嚴重患者甚至伴有癡呆等癥狀。中晚期帕金森患者，由于長期服用抗左旋多巴類藥物可出現(xiàn)運動并發(fā)癥。研究表明，脈沖樣紋狀體多巴胺受體刺激是引起運動并發(fā)癥的主要原因，因此1998年Chase等人提出了通過延長多巴胺能藥物的作用時間，提供持續(xù)性多巴胺能刺激（continuous dop

2、aminergic stimulation，CDS）來預防和逆轉運動并發(fā)癥的發(fā)生。
　　羅替戈?。≧otigotine）是一種新型的非麥角類多巴胺受體激動劑，可通過激動多巴胺受體而產生抗帕金森作用。為實現(xiàn)羅替戈汀持續(xù)多巴胺能刺激治療PD，可將其制備成長效緩釋制劑。原位形成植入劑（in situ forming implants，ISFI）是一種新型的長效制劑，其原理是將可生物降解的高分子材料與藥物溶于親水性的有機溶劑中，形成可注射

3、的高分子溶液，注入人體后，遇組織液固化、沉淀，在注射部位形成藥物貯庫，藥物隨著高分子的不斷降解、溶蝕而緩慢釋放。與傳統(tǒng)緩釋劑型相比，ISFI具有緩釋效果好、制備工藝簡單、使用方便、機體損傷小、不良反應少、病人順應性強等諸多優(yōu)點。
　　本研究選取羅替戈汀及其前體藥物（羅替戈汀酯化物）作為模型藥物，以N-甲基-二吡咯烷酮（NMP）為溶劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體材料，制備原位形成植入劑。
　　研究通過溶液澄清度、

4、通針性、固化成形性等對羅替戈汀原位形成植入劑處方進行初步篩選。通過單因素法考察影響原位形成植入劑體外釋放的主要因素，確定原位形成植入劑的最佳處方為：羅替戈汀/75255A/NMP=1/1/4；并對羅替戈汀原位形成植入劑進行體內藥動學研究，考察其體內釋放行為，體內突釋達10％左右，可緩慢釋放一個月。
　　為制備體內突釋小，釋藥周期長的羅替戈汀緩釋制劑，在上述研究的基礎上，研究采用羅替戈汀酯化物制備原位形成植入劑。研究通過考察溶液澄清

5、度、通針性、固化成形性和離心穩(wěn)定性等指標進行處方篩選，確定羅替戈汀酯化物原位形成植入劑的最佳處方為：50502.5A/NMP=1/4，載藥量為40%。選取最佳處方制備的羅替戈汀酯化物原位形成植入劑進行體內藥動學研究，考察三種酯化物在大鼠體內釋藥行為，結果顯示，羅替戈汀棕櫚酸酯原位形成植入劑的體內釋放效果最佳，無突釋現(xiàn)象，釋放周期達43天。本課題對羅替戈汀前藥ISFI進行了初步的探索性研究，發(fā)現(xiàn)其長效緩釋和解決突釋方面都具有很大優(yōu)勢，為實