美普他酚及其前體藥物的藥物動力學和生物藥劑學研究.pdf

1、該文以大鼠為動物模型對美普他酚進行藥物動力學研究,并對其幾種前體藥物進行動物生物利用度評價.以提高生物利用度為標準篩選合適的前體藥物,同時對篩選所得的前體藥物進行初步生物藥劑學研究.第一部分 通過建立符合新藥研究中對分析方法的特異性、專一性、精密度、精確度和線性范圍要求的大鼠血漿中美普他酚濃度高效液相分析方法,對6只雌性大鼠進行雙周期自身交叉的灌胃給藥(25mg/Kg體重)和靜脈注射給藥(8mg/Kg體重)的絕對生物利用度研究.用藥物動

2、力學數據處理3P97軟件包中的3P87軟件對給藥后不同時間點的血藥濃度數據進行藥物動力學模型擬合,結果示:兩種給藥途徑給藥后的血藥濃度經時數據均符合藥物動力學二室模型.擬合得灌胃給藥和靜脈注射給藥后的主要藥物動力學參數T<,1/2α>、T<,1/2β>、K<,21>、K<,12>和K<,10>分別為:0.527(±0.208)和0.496(±0.171)h,4.020(±1.663)和4.198(±3.412)h,0.360(±0.21

3、7)和0.340(±0.259)h<'-1>,0.887(±0.341)和1.189(±0.335)h<'-1>及0.300(±0.097)和0.238(±0.129)h<'-1>.經交叉給藥后的配對t-檢驗示:兩種給藥途徑的上述各藥動學參數均無統(tǒng)計學差異.第二部分 通過灌胃(口服)給予大鼠等摩爾劑量的不同前體藥物和美普他酚,進行多周期自身交叉相對生物利用度實驗.相對生物利用度數據顯示:前體藥物X和Y較母體藥物(美普他酚)的生物利用度分

4、別有不同程度的提高.其相對生物利用度分別為146.22﹪(±21.56,n=6)和348.51﹪(±160.36,n=6).同時,前體藥物在體外血漿中的研究表明:這些酯類前體藥物在體外易被血漿中酶所水解.前體藥物112832和X的水解半衰期分別為12.3和26.8 min,其它前體藥物水解過快,無法準確測定其水解半衰期.實驗中使用血漿酯酶抑制劑,在獲得全血后,立即加入血漿酯酶抑制劑,避免了在分離血漿及處理過程中前體藥物的體外酶和化學水解

5、性降解.各種前體藥物結構中酯鍵的穩(wěn)定性和在體外血漿中的水解速率與生物利用度數據具有一定的關系,即酯鍵越穩(wěn)定,水解越慢,其生物利用度越高.第三部分根據第二部分生物利用度實驗篩選結果,對前體藥物X進行大鼠消化道在體局部吸收實驗.結果顯示前體藥物X在整個腸段具有較好的吸收,但在胃部吸收較差,這與其易在胃部水解成母體藥物美普他酚有關.綜合結果表明:美普他酚的前體藥物X可顯著提高大鼠胃腸道給藥的生物利用度.同時,前體藥物X在腸道不同部位具有較好的