《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》第17章演示稿

1、,,生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)（第十六章 第二節(jié)）,,,生物利用度與生物等效性的基本概念 生物利用度的參數(shù) 絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià) 相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià) 生物利用度的測(cè)定方法 生物利用度研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與基本要求,藥物活性成分,血液循環(huán),,作用部位,,,產(chǎn)生療效,釋放、吸收,吸收程度,吸收速度,,,,,,,一致性,重現(xiàn)性,,澳大利亞曾發(fā)生過(guò)抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦

2、形劑硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過(guò)了安全濃度所造成。,生物利用度的定義,生物利用度（bioavailability，BA） 是指藥物或制劑服用后，藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度。,生物利用度的程度(EBA)extent of bioavailability,,生物利用度的速度(RBA)rate of bioavailability,,與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總

3、量的相對(duì)比值,,與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，試驗(yàn)制劑中主藥的吸收速度的相對(duì)比值,生物利用度—測(cè)定指標(biāo),,,,生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,絕對(duì)生物利用度absolut bioavailability,,相對(duì)生物利用度relative bioavailability,靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,口服溶液劑，或市場(chǎng)認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,,,,,,新藥研究；控釋、緩釋制劑,生物利用度研究的應(yīng)用范圍,,用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾

4、病的藥物；特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物,劑量－反應(yīng)曲線陡峭的藥物,口服制劑劑型改革,仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝,,,,,生物等效性（bioequivalence）的概念,目的：評(píng)價(jià)同一藥物的兩種制劑（或多種制劑）體內(nèi)質(zhì)量的一致性。,是指已經(jīng)過(guò)全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。,原創(chuàng)藥（Innovator Product）,如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合

5、同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。,藥學(xué)等效性（Pharmaceutical equivalence）,是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效不能絕對(duì)保證所有藥物的治療等效，但從目前研究結(jié)果來(lái)看，用生物等效來(lái)研究治療等效是較合適的。,生物等效性

6、（Bioequivalence，BE）,如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效，測(cè)臨床反應(yīng)是比較理想的，但從臨床上直接定量有一定困難，常用間接的方法來(lái)評(píng)價(jià)治療等效。,治療等效性（herapeutic equivalence）,藥學(xué)等效性（Pharmaceutical equivalence）,生物等效性（Bioequivalence，BE）,治療等效

7、性（herapeutic equivalence）,通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。,,生物利用度是一個(gè)相對(duì)概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是一個(gè)用于比較各種制劑之間利用度的尺度。,如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問(wèn)題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無(wú)關(guān)，吸收程度相同但吸收速度

8、不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。,如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。,基本相似藥物（Essent

9、ially similar product）,生物利用度和生物等效性均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過(guò)程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。,,,,,,,,AUC,tma

10、x,Cmax,生物利用度的參數(shù),生物利用度的參數(shù),AUC,Cmax,tmax,,,吸收程度,吸收速度,,,,,,,,,,,,,,,,,,由 lgC～t 曲線尾段直線的斜率（ ）求得 的單位：以 或 表示,絕對(duì)生物利用度的測(cè)定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測(cè)制劑進(jìn)行對(duì)照測(cè)定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。,絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià),用尿藥法測(cè)定生物利用度

11、時(shí)，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計(jì)算用尿藥法測(cè)定時(shí)，必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實(shí)驗(yàn)必須控制條件完全一致，以消除個(gè)體差異,相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收后相對(duì)生物利用度的程度和速度相對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評(píng)價(jià)同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）,相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià),,,,,,,,MTC,MEC,C,t,

12、,,生物利用度的測(cè)定方法,血藥濃度法,尿藥濃度法,藥理效應(yīng)法,單劑量給藥法,給受試者試驗(yàn)制劑或參比制劑,,測(cè)定血（血清、血漿、全血）中原形藥物濃度,計(jì)算生物利用度參數(shù),,血藥濃度法,多劑量給藥法,,,單劑量給藥法,多劑量給藥法,,多劑量給藥法,藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異生物利用度個(gè)體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測(cè)定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法精密測(cè)得,藥物或代謝物大部分（＞7

13、0%）經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無(wú)損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無(wú)蛋白間接測(cè)定生物利用度、影響因素多,尿藥濃度法,當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時(shí)，可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測(cè)定選擇這種方法時(shí)需要慎重，影響藥物效應(yīng)的因素很多，如受試者的生理狀況等，往往使觀察的結(jié)果變化較大，難以準(zhǔn)確測(cè)定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度，會(huì)引起生物利用度較大的差異,藥理效應(yīng)法,藥理效應(yīng)法在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用

14、,藥理效應(yīng)法是藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測(cè)定指標(biāo)，通過(guò)將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時(shí)間-劑量關(guān)系，不需測(cè)定血藥濃度而求解出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代 Levy 的工作，并在70年代由 Smolen 系統(tǒng)提出，故該法又稱 Smolen 法。,中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用體液濃度法研究其藥動(dòng)學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明：中藥具有多種藥理效

15、應(yīng)，每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果，這些有效成分含量很低，很難用一般的檢測(cè)方法測(cè)定其在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)變化。,即使能測(cè)定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，因此用單一成分獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。例如給予家兔靜脈天麻制劑，測(cè)其天麻素的t1/2為5.7 h，而單獨(dú)靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5 h。,1. 建立劑量-效應(yīng)曲線,

16、以不同劑量組，按同一途徑給藥，記錄各劑量組的藥理效應(yīng)（一般取峰值）。以劑量的對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，相應(yīng)的藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖，得到藥物的劑量-效應(yīng)曲線。,對(duì)于多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，在藥物最大藥效的20%～80%之間，該曲線有線性區(qū)域，符合下述關(guān)系式：,（式 1）,式中： E 為藥理效應(yīng)強(qiáng)度； D 為給藥劑量； m 為劑量-效應(yīng)曲線直線 段斜率； e 為截距。,2. 建立時(shí)間-效應(yīng)曲線,確定某

17、一劑量，單劑量給藥后觀察不同時(shí)間藥理效應(yīng)強(qiáng)度的變化；以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥理效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，繪制效應(yīng)-時(shí)間曲線。,其時(shí)-效曲線關(guān)系式（式 2）如下：,式中 E 為 t 時(shí)間的藥理效應(yīng)強(qiáng)度； E0 為給藥后瞬間的作用強(qiáng)度，在圖中表現(xiàn)為效應(yīng)-時(shí)間曲線在縱坐標(biāo)上的截距； m 仍為量效曲線直線段的斜率； k 為藥物的表觀一級(jí)消除速度常數(shù)。由上式直線斜率可求出藥物的 k 值。,3. 建立藥量-時(shí)間曲線,

18、將圖8-1與8-2結(jié)合起來(lái)，由圖8-2曲線上各時(shí)間的藥理效應(yīng)值在圖8-1曲線上反查出相應(yīng)的劑量值（藥理效應(yīng)劑量水平值），并以該值為縱坐標(biāo)，其相應(yīng)時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制“劑量-時(shí)間曲線”，此曲線與“血藥濃度-時(shí)間”曲線類同。,,,,,方程式推導(dǎo)如下： 將（式 1）代入（式 2）得（式 3）：,,（式 1）,（式 2）,（式 3）,當(dāng) t = 0 時(shí)，由（式 3）式可得（式 4）： 將（式 4）式代入（式 3）得：,,（式 3）,

19、（式 4）,上式即為“劑量-時(shí)間”關(guān)系方程式。其與單室模型靜注血藥濃度公式相似，但其含義不完全相同。,,,在實(shí)際應(yīng)用中，常將由上述方法獲得的劑量-時(shí)間數(shù)據(jù)應(yīng)用最小二乘法進(jìn)行線性回歸，由直線斜率（b）求取消除速度常數(shù) k 值。效量半衰期為：其他參數(shù)均可按有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算。,4. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求解,藥理效應(yīng)法研究實(shí)例,以與馬錢子功效密切相關(guān)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（熱板法）為指標(biāo)，應(yīng)用藥理效應(yīng)法測(cè)定超細(xì)粉馬錢子和普通粉馬錢子的藥物動(dòng)力學(xué)

20、參數(shù)。,藥品規(guī)格普通馬錢子：經(jīng)常規(guī)粉碎至60目（d50 169.9 μm）；超細(xì)馬錢子：經(jīng)氣流粉碎至500目（d50 18.3 μm）；以上兩種馬錢子粉臨用前用0.5％CMC-Na溶液配成所需濃度的混懸液。,量效關(guān)系的確定先篩選出120只疼痛反應(yīng)合格的雌性小鼠，隨機(jī)分成2個(gè)5組（普通粉和超細(xì)粉各5組），每組12只，測(cè)定初始痛閾值。然后分別按15、30、45、60、90 mg/kg的劑量口服給藥，給藥后分別于0.25、0.5、1、

21、2、3、4、6、8、12 h測(cè)定痛閾值。,首先選取各組痛閾峰值，按下式計(jì)算出痛閾凈升率：,,,然后以各組劑量的對(duì)數(shù)值（ X ）與痛閾凈升率（ Y ）進(jìn)行線性回歸，得到對(duì)數(shù)劑量-鎮(zhèn)痛效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，確定量效關(guān)系。其回歸方程為：普通粉量效曲線方程： 超細(xì)粉量效曲線方程：,,,時(shí)效關(guān)系及時(shí)量關(guān)系的確定選取相當(dāng)于臨床用量劑量組（60mg／kg）作時(shí)效關(guān)系組，由量效曲線方程折算出相應(yīng)的體存量，結(jié)果見(jiàn)表8-1、表8-2。,,,以實(shí)驗(yàn)中的

22、時(shí)間對(duì)體存量即可得到時(shí)間-體存量關(guān)系繪出藥量時(shí)程曲線,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算將痛閾值測(cè)定的時(shí)間-體存量數(shù)據(jù)經(jīng)3P97藥動(dòng)學(xué)程序處理，經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合判別，確定馬錢子粉基本符合單室模型，擬合得到的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表8-3所示。,藥理效應(yīng)法是以“體存藥物量”的經(jīng)時(shí)變化來(lái)描述藥物的體內(nèi)過(guò)程，就大多數(shù)藥物而言，其藥理效應(yīng)與血藥濃度之間呈平行關(guān)系，但不等于血藥濃度。因此，“體存藥物量”仍以給藥量（mg/kg）來(lái)描述。就方法而言，藥理效應(yīng)法更接近于藥物

23、在體內(nèi)的真實(shí)情況。不過(guò)其計(jì)算數(shù)據(jù)來(lái)源于生物相當(dāng)體存量，而不是直觀的血藥濃度，因此所得參數(shù)具有表觀性。,由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，超細(xì)粉的吸收、達(dá)峰時(shí)間均快于普通粉。研究結(jié)果表明，超細(xì)粉體技術(shù)一方面可以加快馬錢子在體內(nèi)的吸收，使其迅速發(fā)揮療效，另外它又能加速馬錢子在體內(nèi)的清除，提高了用藥的安全性。,生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)的其他方法,臨床比較試驗(yàn),體外研究,當(dāng)無(wú)適宜的藥物濃度檢測(cè)方法，也缺乏明確的藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)，也可以通過(guò)以參比制劑為對(duì)照的臨

24、床比較試驗(yàn)，以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對(duì)照的臨床試驗(yàn)可能因?yàn)闃颖玖坎蛔慊驒z測(cè)指標(biāo)不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗(yàn)差異，故建議盡量采用藥物動(dòng)力學(xué)研究方法。,臨床比較試驗(yàn),一般不提倡用體外的方法來(lái)確定生物等效性，因?yàn)轶w外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來(lái)證實(shí)生物等效性。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度

25、比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，因?yàn)樵擃愃幬锏娜艹?、吸收已?jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。對(duì)于難溶性但高滲透性的藥物，如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來(lái)替代體內(nèi)研究。,體外研究,葡萄糖酸奎尼丁緩釋片（A廠與B廠產(chǎn)品）在 0.1mol/LHCl 的釋放介質(zhì)中，8 h的釋放量均在 80％ 左右在 pH 為 5.4 的緩沖液中釋放量分別為 80％ 和 40％體內(nèi)生物利用度則分別為 90％ 和 41％這說(shuō)明在 pH 1 的

26、條件下不能區(qū)分兩種產(chǎn)品的質(zhì)量，而在pH 5.4 的條件下則能反應(yīng)體內(nèi)吸收特性。,雙氯芬酸鈉緩釋微丸的三維釋放特性圖,鹽酸 Dil 緩釋片的三維釋放特性圖,研究單位的基本條件受試者的選擇試驗(yàn)藥品試驗(yàn)設(shè)計(jì),生物利用度研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與基本要求,具備臨床試驗(yàn)管理規(guī)范要求的各項(xiàng)必要條件研究單位有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件良好的分析測(cè)試條件良好的數(shù)據(jù)分析處理?xiàng)l件臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究人員、臨床醫(yī)師、分析檢驗(yàn)技術(shù)人員和護(hù)理人員,研究單位的基本條件

27、,受試者條件受試者例數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,受試者的選擇,受試者應(yīng)為18～40歲的男性，年齡差異在組內(nèi)不大于10歲體重要求在標(biāo)準(zhǔn)體重的 90% ～110% 范圍以內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）= [ 身高（cm）- 105 ] 標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）= [ 身高（cm）- 80 ] × 0.7受試者應(yīng)身體健康，經(jīng)體檢，無(wú)心、肝、腎功能異?；蛳啦∈?，無(wú)代謝異常病史者；體檢心電圖、心率、血壓、肝和腎臟生化測(cè)定；無(wú)過(guò)敏史，無(wú)體位性低血壓史特殊藥

28、品還應(yīng)相應(yīng)增加其他指標(biāo)；如降血糖藥物應(yīng)檢查血糖水平試驗(yàn)前兩周停用一切藥物，實(shí)驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。,對(duì)入選受試者應(yīng)讓其了解試驗(yàn)?zāi)康?，藥物的作用特點(diǎn)，可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。還應(yīng)了解受試者的權(quán)益、安全保護(hù)，因試驗(yàn)引起的生理、病理、解剖、代謝等功能改變對(duì)有嚴(yán)重中毒反應(yīng)診斷報(bào)告，檢查項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，在試驗(yàn)期間發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)可得到傷害賠償（一般規(guī)定在15天內(nèi)，而無(wú)其他原因引起的）。試驗(yàn)單位應(yīng)與志愿受試者簽訂知情同意書。,為了保證結(jié)果的

29、統(tǒng)計(jì)性，受試者必須具有足夠的例數(shù)我國(guó)《新藥人體生物利用度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》規(guī)定常釋制劑為18～24例，對(duì)于特殊制劑以及個(gè)體差異大的制劑應(yīng)適當(dāng)增加受試者人數(shù)FDA規(guī)定為18～24例受試者人數(shù)取決于測(cè)試中的變異程度、對(duì)照藥物主要參數(shù)的差異程度及預(yù)定檢查的顯著性水平有關(guān),一般采用成年健康動(dòng)物。常用的有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等首選動(dòng)物盡可能與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用的動(dòng)物一致動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣；盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)口服給藥

30、不宜選用兔等食草類動(dòng)物，此類動(dòng)物的吸收不規(guī)則實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意雌雄動(dòng)物兼用，以便了解藥物的體內(nèi)過(guò)程是否存在明顯的性別差異，如發(fā)現(xiàn)存在明顯的性別差異，應(yīng)分別研究藥物在雌雄動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,實(shí)驗(yàn)藥品的要求,,標(biāo)準(zhǔn)參比制劑無(wú)論是相對(duì)生物利用度或絕對(duì)生物利用度研究，均需有標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。參比制劑的好壞直接影響受試制劑的生物等效性評(píng)價(jià)。標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的安全性和有效性應(yīng)合格，并經(jīng)臨床長(zhǎng)期試驗(yàn)證明安全有效。已上市相同劑型的制劑，最好用大廠或名牌廠

31、家的產(chǎn)品或制劑，當(dāng)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相應(yīng)的制劑時(shí)，可考慮用其他劑型的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。,受試制劑受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗(yàn)產(chǎn)品，提供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。個(gè)別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。,給藥劑量確定在生物利用度研究中給藥劑量與臨床常用劑量一致。對(duì)一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測(cè)方法的靈敏度受限時(shí)，可適當(dāng)增加劑量，但不得超過(guò)安全劑量，標(biāo)準(zhǔn)參比制劑和受試制劑最好用等劑量，不能用等量時(shí)，應(yīng)說(shuō)明原

32、因，并在計(jì)算生物利用度時(shí)作劑量校正。在超劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察以防對(duì)受試者帶來(lái)不良毒副反應(yīng)，還應(yīng)注意飽和吸收或非線性藥動(dòng)學(xué)行為。,試驗(yàn)設(shè)計(jì),試驗(yàn)方法生物利用度和生物等效性試驗(yàn)所得到的血藥濃度或尿藥濃度數(shù)據(jù)顯著的特征就是個(gè)體差異大。為了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，通常是讓同一受試者，于不同時(shí)期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。對(duì)于兩種制劑，即一個(gè)為受試制劑（T），另一為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑（R），通常采用雙周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以抵消實(shí)驗(yàn)周期可能

33、對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，即將受試者隨機(jī)分成兩組，一組先服用受試制劑，后服用標(biāo)準(zhǔn)參比制劑；另一組先服用標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，后服用受試制劑（表9-4）。兩個(gè)試驗(yàn)周期之間為洗凈期，洗凈期通常為藥物半衰期的7～10倍時(shí)間，一般間隔1～2周。,如對(duì)于3種制劑的試驗(yàn)，即兩種受試制劑T1和T2，共用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)參比制劑R。此時(shí)宜采用3制劑、3周期的3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)。表9-5給出一種3×3的拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。同樣每個(gè)周期之間的洗凈期通常為

34、1～2周。,取樣時(shí)間與取樣點(diǎn)取樣時(shí)間與取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。如口服給藥后，一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相；通常全過(guò)程的取樣點(diǎn)應(yīng)不少于10點(diǎn)，而且在每個(gè)時(shí)相內(nèi)應(yīng)有取樣點(diǎn)；一般在吸收相及平衡相各應(yīng)有3個(gè)取樣點(diǎn)，在消除相內(nèi)應(yīng)有4～6個(gè)取樣點(diǎn)，對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3～5倍半衰期，或采樣持續(xù)到血藥濃度為的1/1