生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)-課件

1、第一章 生物藥劑學(xué)概述,內(nèi)容概要：一 生物藥劑學(xué)的定義二 藥物的體內(nèi)過程三 生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容四 生物藥劑學(xué)的發(fā)展五 生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系,一、生物藥劑學(xué)的定義,1、生物藥劑學(xué)的定義(Biopharmaceutics) 研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程, 闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。,2、研究生物藥劑學(xué)的目的,正確評價藥劑質(zhì)量設(shè)計合理的劑

2、型、處方、生產(chǎn)工藝為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)使藥物發(fā)揮最佳的治療作用,近年隨著化學(xué)工業(yè)原料及制藥工藝技術(shù)的迅速發(fā)展，藥劑學(xué)家己考慮到藥物制劑如何能更適合臨床用藥需求提高藥效 降低毒副反應(yīng)加強病人用藥依從性等方面而研制多種各型的新制劑,3、劑型因素,藥物的化學(xué)性質(zhì)藥物和劑型的物理性質(zhì)劑型、用藥方法輔料的性質(zhì)、用量處方中藥物的配伍、相互作用制劑工藝、操作條件、貯存條件,4、生物因素,種族差異性別差異 年齡差異

3、生理差異 病理差異遺傳因素,5、藥效,療效副作用毒性反應(yīng),二、藥物的體內(nèi)過程,1、吸收(absorption)速度、量 藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程2、分布(distribution) 藥物進入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程3、代謝(metabolism) 藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程4、排泄(excretion)

4、藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程,返回,5、轉(zhuǎn)運(transport) 吸收+分布+排泄6、處置(disposition) 分布+代謝+排泄7、 消除(elimination) 代謝+排泄,各種給藥途徑的藥物體內(nèi)過程,各種劑型的體內(nèi)過程,片劑,,膠囊劑,,顆粒劑,,散劑,,溶液劑,,栓劑,,舌下片,,吸入劑,,靜注,,肌注,,透皮,,,尿排泄,膽汁,,崩解—分散—溶解,機體對藥物的處置過程,藥物顆粒,胃腸道,肝,,

5、,,,,,溶解,,膽汁,,糞便,,,,,,,,,作用部位,,,,生物效應(yīng),代謝產(chǎn)物,,,排泄,,代謝 (滅活，活化),(尿、膽汁),(腎小管、肝腸循環(huán)),分布,,,體外,1、研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運的關(guān)系 溶解度、分配系數(shù) -------------滲透速率 粒徑、晶型、晶癖-------------溶出、釋放 穩(wěn)定性 -----------

6、--代謝,三、生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容,2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程影響,劑型-----吸收過程------生物利用度制劑處方-------溶出速率、穩(wěn)定性--生物利用度制劑工藝 ------溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度,3、根據(jù)機體的生理功能設(shè)計緩控釋制劑,胃漂浮制劑結(jié)腸定位給藥,根據(jù)消化道各pH值，藥物轉(zhuǎn)運時間、酶與細(xì)菌對藥物及輔料的作用，設(shè)計胃腸道給藥系統(tǒng),4、研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運 為靶

7、向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ) 長循環(huán)脂質(zhì)體,,Doxorubicin,Lipid Membrane (Phospholipid +Cholesterol),Polyethylene Glycol,,,85~100 nm,,,,5、研究新的給藥途徑與給藥方法,6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度,7、研究生物藥劑學(xué)的研究方法研究溶出速率測定方法 如改進溶出度測定裝置、溶出介

8、質(zhì)等實驗條件建立各種新給藥途徑體外實驗方法建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型 如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實驗方法以及研究其合理性、實驗結(jié)果的正確性,四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展(一)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng),“The rule of flve”:當(dāng)化合物的理化參數(shù)滿足下列任意兩項時，化合物在小腸中的吸收就差分子量大于500； 氫鍵給體數(shù)大于5個；氫鍵受體數(shù)大于10個；logP值大于5.0藥物在正辛醇和水

9、中的分配系數(shù)的對數(shù)值( logP),(二)藥物的吸收預(yù)測,(三)多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究,傳統(tǒng)給藥方式：注射途徑給藥 缺點：生物半衰期短，需長期反復(fù)給藥，病人順應(yīng)性差非注射給藥途徑的新劑型：口服給藥新劑型非胃腸道黏膜給藥系統(tǒng)(口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、直腸黏膜給藥、眼黏膜給藥等)肺內(nèi)給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)皮下埋植系統(tǒng)新劑型缺陷：生物利用度仍然較低研究內(nèi)容：考察影響多肽及蛋白類藥物吸收的因素與尋找促進的方法，重點在

10、如何提高多肽的生物膜透過性和抵抗酶降解,(四)分子生物藥劑學(xué),在細(xì)胞與分子水平研究藥物與給藥系統(tǒng)和生物大分子的相互作用及藥物在給藥系統(tǒng)中的分子狀態(tài)對藥物吸收、分布、代謝和排泄的影響?！　≡诜肿雍图?xì)胞水平研究劑型因素對藥物作用的影響。,1、藥物與生物膜和生物大分子的相互作用,2、載體的結(jié)構(gòu)對藥物生物轉(zhuǎn)運的影響,3、藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向與胞內(nèi)動力學(xué),4、根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的吸收,可根據(jù)藥物的分子片段、原子貢獻、分子容積、氫鍵等，計算

11、藥物通過各種生物膜的滲透性，預(yù)測藥物吸收藥物透過小腸的滲透系數(shù)受形成氫鍵能力、分子大小、分子所帶電荷和極化率等因素影響用動力學(xué)分子極性表面積(PSAD)預(yù)測藥物在小腸等生物膜中的吸收速率以氫鍵酸度和氫鍵堿度表示化合物形成氫鍵的能力，與藥物經(jīng)皮滲透系數(shù)相關(guān)用原子凈電荷預(yù)測藥物透過角膜的吸收能力,氫鍵給體的正電荷和氫鍵受體的負(fù)電荷較大時，藥物透過角膜的吸收系數(shù)較小，說明化合物形成氫鍵能力較強時對藥物透過角膜的吸收不利,5、基因給藥,

12、6、藥物對映體的生物藥劑學(xué)研究,對映體理化性質(zhì)相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同藥物對映體往往只有一種對映體有顯著藥理活性，而另一對映體沒有活性或活性較弱，加上在體內(nèi)的立體選擇性結(jié)合，導(dǎo)致其體內(nèi)過程發(fā)生改變對映體之間的空間構(gòu)型不同，造成口服吸收上的差別對映體與血漿蛋白的結(jié)合程度代謝作用不同,(五)生物藥劑學(xué)研究中的新技術(shù)和新方法,1、細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用 Caco-2 細(xì)胞模型--

13、--人小腸上皮細(xì)胞,2、生物物理實驗技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用,近代物理學(xué)與生物科學(xué)的結(jié)合和相互滲透，使得生物藥劑學(xué)的研究進入細(xì)胞與分子水平電子顯微技術(shù)、掃描隧道顯微技術(shù)的應(yīng)用，使人們能直觀地觀察亞細(xì)胞的構(gòu)造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用來研究大分子藥物和靶細(xì)胞的相互作用中子衍射方法可用來研究藥物分子在磷脂雙分子層中的位置振動光譜可用來研究生物膜與藥物及其他膜外分子的相互作用應(yīng)用紅外光譜(IR)、拉曼和紅外光譜、DSC，

14、IR，NMR可研究抗體與脂質(zhì)體或藥物和脂質(zhì)體相互作用機理，通過原子力顯微鏡研究脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)及對藥物轉(zhuǎn)運的影響,3、微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用 將一種具有透析作用且充滿液體的微細(xì)探針置于生物體內(nèi), 與探針周圍組織進行物質(zhì)交換后測定其內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)含量。可在麻醉或清醒的生物體上使用。,4、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用 (1)生物利用度研究； (2)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究 。,五、生物藥劑學(xué)與相關(guān)

15、學(xué)科的關(guān)系,生理學(xué)藥理學(xué)生物化學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)分子藥理學(xué)藥物動力學(xué),第二章 口服藥物吸收,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,膜轉(zhuǎn)運(membrane transport): 物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運是重要的生命現(xiàn)象之一 。 藥物的吸收(absorption of drug): 是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。,(一)生物膜的結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。膜脂主要包括磷脂、糖脂

16、和膽固醇三種類型1)經(jīng)典模型 由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典 模型(classical model)脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶2)液態(tài)鑲嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液 態(tài)鑲嵌模型 (fluid mosaic model)流動性、不對稱性、糖脂和糖蛋白3)晶格鑲嵌模型 由Wa

17、llach提出晶格鑲嵌模型脂質(zhì)運動呈小片的點狀分布→解釋了穩(wěn)定性,,一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì),上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖,(二)生物膜性質(zhì),1.膜的流動性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。,2.膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。,3.膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。,(三)膜轉(zhuǎn)運途徑,1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運 (transcellular pathway):-

18、藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用， 穿過細(xì)胞而被吸收的過程。-這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道， 是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。,2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運 (paracellular pathway) -是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的 過程。 -小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。,,,二、藥物轉(zhuǎn)運機制,藥物跨膜轉(zhuǎn)運機制示意圖,定義：被動轉(zhuǎn)運(passive transport) 是指藥物

19、的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。,1．單純擴散 單純擴散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制過程。單純擴散屬于一級速率過程，服從Fick’s擴散定律： dC/dt = -DAk(CGI - C)/h 當(dāng)藥物口服后，胃腸道中的濃度大于血中的藥物濃度， P＝DAk/h 。則上式可

20、簡化為： dC/dt = PCGI,(一)被動轉(zhuǎn)運,2．膜孔轉(zhuǎn)運 (pore transport)：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運的過程。 上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。 膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子(如鈣離子)，其正電荷形成的球形靜電空間電場能排斥陽離子，陰離子藥物容易通過。,被動轉(zhuǎn)運的特點是：①藥物從高濃度

21、側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運。②不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性。③不消耗能量，擴散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。④不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。,定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport)。,1．促進擴散 促進擴散(facilitated diffusion)又稱為易化擴散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的

22、幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴散的過程(不耗能)。例：甲氨喋呤進入白細(xì)胞,2．主動轉(zhuǎn)運 借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運稱為主動轉(zhuǎn)運(active transport)。,(二)載體媒介轉(zhuǎn)運,主動轉(zhuǎn)運的特點有：,-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； -需要消耗機體能量，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供； -需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； -主動轉(zhuǎn)運的速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及其活性有

23、關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時，轉(zhuǎn)運可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象； -結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點，影響藥物的轉(zhuǎn)運和吸收； -受代謝抑制劑的影響； -有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。,,,被動轉(zhuǎn)運與載體媒介轉(zhuǎn)運速率示意圖,載體： 離子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵 藥物溢出泵”(drug flux pump)，P-糖蛋白(P-glycoprotein)

24、:　　可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。 PepT1、 PepT2,(三)膜動轉(zhuǎn)運,,定義：(membrane mobile transport)是指通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運過程。,入胞作用(endocytosis) 出胞作用(exocytosis),胞飲作用(pinocytosis)： 攝取的藥物為溶解

25、 物或液體吞噬作用(phagocytosis)：攝取的物質(zhì)為大分子 或顆粒狀物,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能,胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。,,人體胃腸道解剖圖,胃腸道生理和藥物吸收[3-5],,(一) 胃,胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛， 吸收面積有限 ，酸性藥物可吸收。 成人每天分泌約2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4

26、%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。 胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5mm厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護層。口服的藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分崩解、分散和溶解。,(二)小腸,小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2~3ｍ，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。 小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并

27、擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位 。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體--派伊爾氏結(jié)(Payer’s patches，PPs)，與微粒吸收密切相關(guān)。,小腸絨毛示意圖,小腸微絨毛示意圖,(二)小腸,小腸表面積增加機制及推測值,(三)大腸,黏膜上有皺紋但沒有絨毛停留時間長：20~30h蛋白水解酶

28、相對胃和小腸少的多菌群豐富，厭氧菌400余種：糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶分泌液少，藥物釋放可獲高濃梯度pH可能比小腸低,一、消化系統(tǒng)因素 -1.胃腸液的成分與性質(zhì) -2.胃排空和胃空速率 -3.腸內(nèi)運行 -4.食物的影響 -5.胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,(一)胃腸液的成

29、分與性質(zhì) -pH環(huán)境：1~7.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài) -含有酶類：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì) -膽酸鹽：--表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利 用度。 -粘性多糖－蛋白復(fù)合物：某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全 吸收。

30、 -不流動水層(stagnant layer)：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障 -溶媒牽引效應(yīng)(solvent drag effect)：水分的吸收對藥物跨膜轉(zhuǎn)運 有促進作用,一、消化系統(tǒng)因素,胃排空和胃空速率,胃排空 胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程稱為胃排空。胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率(gastric emptyi

31、ng rate)來描述。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達小腸部位所需的時間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時間也加快。 胃排空按照一級速率過程進行，服從下式： lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303 胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比,影響胃空速率的因素：,①食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快于稠的、液

32、體快于固體；②胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：低粘度、低滲透壓胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大；③食物的組成：糖類>蛋白質(zhì)>脂肪；④藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降；⑤其他因素：如右側(cè)臥比左側(cè)臥胃排空快、精神因素等也會對胃排空產(chǎn)生影響。,3、腸內(nèi)運行,小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和黏膜與絨毛的運動三種 分節(jié)運動以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運動為主，常在一段小腸內(nèi)進行較長時間(2

33、0min)，很少向前推進，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復(fù)與吸收黏膜接觸 蠕動運動使內(nèi)容物分段向前推進，速度較慢，通常是到達一個新的腸段，再開始分節(jié)運動 黏膜與絨毛的運動是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收 --腸內(nèi)運行受到：藥物、生理、病理因素的影響,4、食物的影響,延緩或減少藥物的吸收-固體制劑崩解、溶出↓，擴散↓, -藥物溶解度↓等-胃排空↓促進藥物的吸收-膽汁分泌↑：增加了難溶

34、性藥物的溶解度而促進其吸收； -胃排空↓：可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留 ；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類藥物、鈣結(jié)抗劑和抗組胺藥特非那汀的吸收總量增加3~6倍以上。,,5、胃腸道代謝作用的影響,消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶腸道代謝可在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細(xì)胞外進

35、行。主要有水解反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)等,二、循環(huán)系統(tǒng)因素,1.胃腸血流速度與血流量 -當(dāng)藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程；-當(dāng)透膜速率大于血流速率時，血流是吸收的限速過程。-血流下降，吸收部位運走藥物的能力降低， 不能維持漏槽狀態(tài)(sink state)，藥物吸收降低。-在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運走， 使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài),,2.肝首過作用,在肝藥酶作

36、用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱為“肝首過作用”或“肝首過效應(yīng)(liver first pass effect)”。 肝首過效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。,3.淋巴循環(huán),淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的 1 / 500 ~ 1 / 1000。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。大分子藥物、淋巴靶向藥物,三、疾病因素,疾病常造成生理功能紊

37、亂從而影響藥物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的變化影響藥物從劑型中的溶出及吸收；-腹瀉時腸內(nèi)容物快速通過小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收；-器官組織切除-甲狀腺功能障礙-肝臟疾?。?-門脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收 --肝硬化病人由于肝細(xì)胞活性下降及合并門靜脈旁路，可引起口服生物利用度的增加,一、解離度和脂溶性,(一)解離度 -構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物

38、吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。 -pH－分配假說(pH - partition hypothesis)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說。 -Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)， 弱酸性藥物：pKa – pH =

39、lg (Cu / Ci) 弱堿性藥物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 -通常藥物在小腸中的吸收比pH－分配假說所預(yù)測的值要高，原因有： ①小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低； ②小腸吸收表面積大。,,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,,,a：藥物的胃吸收

40、 b：藥物的小腸吸收藥物pKa值與大鼠胃腸道吸收的關(guān)系,(二) 脂溶性,胃腸上皮細(xì)胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。評價藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)(Ko/w,P)。 針對單純擴散的藥物,巴比妥衍生物的油/水分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收,藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系,藥物溶出原理示意圖,二、溶出速率,定義：溶出速率(dissolution rate)是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。,Noyes-

41、Whitney 溶出方程：,,(一)藥物溶出理論,,,在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)(sink state)。與Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不計，則式(2-7)進一步簡化為： 影響溶出速度的因素：1.粒徑大小 2.溶解度 3.粘度和溫度,(二)影響溶出的藥物理化性質(zhì),1.藥物的溶解度 弱酸或弱堿性化合物的溶解度與pH的關(guān)系密切，胃腸道不同部位的溶出速率不同。

42、弱酸的總?cè)芙舛葹椋?( 2-9 ) [HA]是未解離的酸性藥物的固有溶解度(用C0表示)，[A-]是陰離子濃度。陰離子濃度可用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有： (2-10)

43、 同理，弱堿性化合物的溶解度為： (2-11) 將上述兩式分別代入Noyes Whitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程：

44、 同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：,,,,,,2.粒子大小 -從Noyes Whitney方程可知，藥物的粒子大小與溶出速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。 -粒徑和表面積的關(guān)系為： S=(6/d

45、) × (W/D),臨界粒徑(critical particle size ，CPS)：是指不影響藥物吸收的最大粒徑。,(二)影響溶出的藥物理化性質(zhì),3．多晶型 -化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型(polymorphism)。有不同的紅外光譜、密度、熔點、溶解度及溶出速度。 -穩(wěn)定型：熵值最小、熔點高、溶解度小、溶出速度慢 。 -亞穩(wěn)定型：熵值較小、熔點較低

46、、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定 -不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。 -無定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型 亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應(yīng)注意以下操作條件： (1)熔融和加熱(2)粉碎與研磨。,(二)影響溶出的藥物理化性質(zhì),4．溶劑化物 -藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物

47、。 -溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。 -溶出速度大小一般順序：水合物＜無水物＜有機溶劑化物,口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度,(二)影響溶出的藥物理化性質(zhì),三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性,1.受胃腸道的pH的影響 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低2.受胃腸道酶(上皮細(xì)胞內(nèi)的酶系、腸內(nèi)菌叢)降解作用 -阿司匹林的脫乙酰化、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類

48、藥物等的酶解破壞。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法： -制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。 青霉素------氨芐青霉素 紅霉素--------紅霉素丙酸酯 竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定 -制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施。,第四節(jié) 劑型及劑型因素對藥物吸收的影響,一、固體制劑的崩解與溶出,(一

49、)崩解 崩解(disintegration)系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過程。 -除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。 -固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。 -固體藥物制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量、藥物在體內(nèi)的吸收和呈現(xiàn)藥效的

50、情況、藥物之間及藥物與賦形劑之間的相互作用。,(二)溶出,1、溶出度的測定 溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。 -測定方法 溶出度測定有轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法及崩解儀法等。 2005年版中國藥典二部附錄規(guī)定溶出度測定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)、第二、三法(槳法)。 除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml(使藥物保持較好的漏槽狀態(tài))，注入每個操作容

51、器內(nèi)，加溫使介質(zhì)溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整至規(guī)定轉(zhuǎn)速并使其穩(wěn)定。取供試品6個(片)分別投入6個轉(zhuǎn)籃(容器)內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始記時。除另有規(guī)定外，至45分鐘時，在規(guī)定取樣時間吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8um微孔濾膜濾過，從取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成，取濾液，依照各藥品項下規(guī)定的方法測定，計算每個供試品的溶出量。 -溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)有人工胃液，人工腸液，蒸餾水等，有時還需加入適量的表面活性劑，有機溶劑

52、等，滿足漏槽條件。 -操作條件 操作容器為1000ml(第三法采用250ml)圓底燒杯，因為在圓底燒杯攪拌的過程中不會形成死角。轉(zhuǎn)速的大小也應(yīng)該保持一致，第一法與第二法規(guī)定50-200轉(zhuǎn)/分，第三法規(guī)定25-100轉(zhuǎn)/分。,2.溶出度參數(shù),進行固體制劑溶出度研究及計算溶出度參數(shù)的目的主要有: -由體外實驗求測出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律； -以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料(粒

53、度、晶型等的不同)、處方、工藝過程、劑型等對制劑質(zhì)量的影響關(guān)系； -尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)。,,三種不同片劑(A、B、C)和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖,2.溶出度參數(shù),(1)單指數(shù)模型,,y：為t時間的累積溶出百分率。用k值大小來衡量溶出快慢，k越大，溶出越快。常用相關(guān)系數(shù)r來衡量該模型的適合程度。,2.溶出度參數(shù),,,兩種片劑半對數(shù)坐標(biāo)圖,(2)Higuchi方程

54、 藥物從固體骨架劑型中的釋放規(guī)律 Higuchi方程常應(yīng)用于藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑的釋藥計算。 均一性骨架型固體制劑中，單位面積藥物的釋放量Q與時間t的關(guān)系為： Q =[D?(2A - Cs)?Cs?t]1/2 在非均

55、一多孔道骨架型固體制劑中，單位面積藥物釋放量Q與時間t的關(guān)系： Q=[Dε/τ·(2A -εCs)·Cs·t]1/2 兩個方程可簡化為： Q ＝KH t 1/2,,2.溶出度參數(shù),(3)Ritger-Peppas模型 是80年代由Ritger和Peppas在大量試驗基礎(chǔ)上總結(jié)而來。

56、 即：Mt/M∞=ktn 式中Mt/M∞為藥物在某一時間的累積釋放分?jǐn)?shù),以百分率表示，t為釋放時間，k為常數(shù)，n為釋放參數(shù)，為Ritger-Peppas方程中表示釋放機制的特征參數(shù)，與制劑的骨架的形狀有關(guān)。對于圓柱形制劑： -當(dāng)n 0.89 時，為骨架溶蝕機制； -當(dāng)0.450.66 時，藥物即以零級動力學(xué)釋放為主，而當(dāng)n = 1 時，藥物釋放完全呈現(xiàn)零級動力學(xué)。,2.溶出度參數(shù),(4)溶

57、出曲線比較法 Moore和Flanner提出一種非模型依賴數(shù)學(xué)方法--用變異因子(difference factor,f1)與相似因子(similarity factor,f2)定量評價溶出曲線之間的差別。 計算f1和f2值的公式分別為：,,,,式中n為取樣點數(shù)目， 和 分別為在t時間點的參比制劑與待測制劑平均累積溶出百分率， 相似因子f2注重具有較大溶出度差值的時間點， 對評價兩條溶出曲線中較

58、大差異值的時間點具有更高的靈敏性，有助于確保產(chǎn)品特性的相似性。因此，f2 方法已被美國FDA和我國SFDA采納，用于評價制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相似性。,,,2.溶出度參數(shù),評價兩制劑相似性的標(biāo)準(zhǔn)是： -如果f1 落在0～15之間，或 f2 值在50～100之間，且Rt和Tt在任何時間點溶出度的平均誤差不超過15%，則表明兩種制劑的溶出度相似或相同。 -此外，進行溶出試驗及數(shù)據(jù)處理時還應(yīng)滿足以下條件：

59、 ①每條溶出曲線至少采用12個劑量單位(如片劑12片，膠囊12粒)進行測定； ②除0時外，第1個時間點的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%，方可采用溶出度的均值； ③兩個產(chǎn)品(如試驗制劑與參比制劑、變更前后、兩種壓力等)應(yīng)在同樣的條件下進行試驗(如需采用相同的儀器，盡可能在同一天進行)，兩條曲線的時間點設(shè)置應(yīng)當(dāng)一致，至少應(yīng)有3個點(如對于速釋制劑，可選擇

60、15、30、45、60min，對于緩釋制劑，可選擇1、2、3、5和8h)； ④保證藥物溶出90%以上或達到溶出平臺； ⑤計算f2值時只能有一個時間點藥物溶出達到85%以上。 如果制劑15min內(nèi)藥物溶出達到85%以上，則不必進行溶出曲線比較。,2.溶出度參數(shù),理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。溶出試驗的實驗設(shè)計要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)的相關(guān)性來制定中國藥典2005版二部附錄中規(guī)

61、定，普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測定至少需三個時間點，第一個取樣時間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個取樣時間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個取樣時間在二分之一至一個給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。,3.溶出標(biāo)準(zhǔn)的制訂,二、劑型對藥物吸收的影響,劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認(rèn)為，口服劑型

62、生物利用度高低的順序為： 溶液劑 > 混懸劑 > 顆粒劑 > 膠囊劑 > 片劑 > 包衣片,(一)液體制劑,1. 溶液劑 -溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以口服溶液劑 的吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。 -影響溶液中藥物吸收的因素有：溶液的粘度、滲透壓、增溶作 用、絡(luò)合物的形成及藥物穩(wěn)定性等。2．乳劑 -口服乳劑生物利用度

63、較高。 -乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積 -乳劑中的乳化劑對胃腸道黏膜的作用 -油相促進膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收 -油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3．混懸劑 -溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。 -影響混懸劑中藥物吸收的因素有：混懸劑中的粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒的種類、粘度以及各組分間的相互作用等因素都可影響其生物利用度。,(二)固體制劑,1．散

64、劑 -散劑比表面積大，服用后不經(jīng)崩解和分散過程，吸收較快，生物利用度較高。 -散劑的粒子大小、溶出速度、藥物和其它成分間的相互作用等可能影響藥物吸收。 -散劑的貯存條件也會對藥物吸收產(chǎn)生影響。 2．膠囊劑 -膠囊劑制備時不需加壓力，服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?吸收較好。 -明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有10～20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對大多數(shù)

65、藥物并不重要。 -藥物顆粒的大小、晶型、濕潤性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用等劑型因素影響膠囊劑中藥物的吸收。 -膠囊貯藏時相對濕度和溫度對膠囊的崩解性有較大的影響。3．片劑 -片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過程。 -影響片劑中藥物吸收的因素很多，除生物因素外，還有藥物的顆粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等劑型因素。,三、制劑處

66、方對藥物吸收的影響,(一)輔料的影響 1.粘合劑 粘合劑可增加顆粒之間的粘結(jié)能力，但過量的粘合劑能延緩片劑的崩解。 2.稀釋劑 稀釋劑對難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強，則被吸附的藥物很難釋放出來，其生物利用度會顯著降低； 親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于藥物的吸收。 3.崩解劑 崩解劑的品種和用量會對藥物的溶出

67、產(chǎn)生影響。 4.潤滑劑 疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出； 親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。 5.增粘劑 通常藥物的溶出度和擴散速度與粘度呈反比關(guān)系。 6.表面活性劑 增加藥物粒子表面的濕潤性，增加藥物的溶出和吸收。,三、制劑處方對藥物吸收的影響,(二)藥物間及藥物與輔料間的相互作用 1.胃酸調(diào)節(jié) 胃腸道的pH值對藥物的解離度有重要

68、的影響。若同時服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會受到影響。 2.絡(luò)合作用 藥物在制劑中可能與輔料發(fā)生相互作用，如絡(luò)合物的形成，藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，如溶解度、分子大小、擴散性以及油/水分配系數(shù)，可能與原來的藥物有很大的差別。 3.吸附作用 吸附作用(adsorption)分為物理吸附和化學(xué)吸附，若吸附物的解離趨勢大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢小的吸附劑如

69、活性炭，可使藥物的生物利用度減少。 4.固體分散作用 固體分散作用(solid-dispersion)既可加快藥物的溶出，也能延緩藥物的釋放，依賴于所使用載體材料的性質(zhì)。 5.包合作用 包合物(inclution compound)的形成可視為藥物與包合材料產(chǎn)生了相互作用的結(jié)果。常用的主分子材料為β環(huán)糊精(β-CYD)，脂溶性藥物的疏水鍵與β-CYD空洞中疏水鍵相互作用，極性藥物分子與β-CYD的羥基形成氫鍵結(jié)合，形