甲硝唑及其前體藥物在實驗動物中的藥物動力學(xué)研究

1、甲硝唑及其前體藥物在實驗動物中的藥物動力學(xué)研究甲硝唑及其前體藥物在實驗動物中的藥物動力學(xué)研究摘要摘要：采用高效液相色譜法測定實驗動物血漿中甲硝唑含量研究甲硝唑及其前體藥物的藥物動力學(xué)特點。結(jié)論為甲硝唑口服時的藥動學(xué)模型為一室模型，甲硝唑口服，灌胃，腹腔注射均可以被很好的吸收，甲硝唑前體藥物在動物血漿中水解迅速，且不改變原有的藥動學(xué)特征。動物體內(nèi)甲硝唑及其前體藥物的藥動學(xué)研究對于指導(dǎo)動物臨床用藥具有重要作用。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：甲硝唑；藥物動力

2、學(xué)；甲硝唑前體藥物甲硝唑(MetronidazoleMTZ)是人工合成的硝基咪唑類化合物，具有廣譜殺菌作用，特別是對厭氧菌有強大的殺菌作用，臨床上廣泛用于抗阿米巴原蟲、抗滴蟲及厭氧菌感染。目前主要通過紫外分光光度法和高效液相色譜法（HPLC）來測定給藥動物組織中甲硝唑含量，為甲硝唑體內(nèi)藥動學(xué)研究提供了可靠、簡便的檢測手段。一甲硝唑在不同動物中藥物動力學(xué)研究一甲硝唑在不同動物中藥物動力學(xué)研究1.甲硝唑在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)表現(xiàn)取5只健康家兔口

3、服0.1gkg甲硝唑后，分別在203040506080100120140，160180210240min同時采血和腦脊液，經(jīng)處理分別測得兔血和腦脊液的藥時曲線，經(jīng)計算機擬合為一室模型。甲硝唑血清與腦脊液藥代動力學(xué)參數(shù)比較后得，甲硝唑在腦脊液中達(dá)峰時間比在血清中達(dá)峰時間滯后45.7min，峰濃度之比為21：100，表觀分布容積之比為100：17?？梢娂紫踹蚩梢酝ㄟ^血腦屏障，可用于腦部腫瘤放射治療增效劑，但是如果用量過大可能會引起神經(jīng)系統(tǒng)損

4、害【1】。2.甲硝唑在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究將SD大鼠食管結(jié)扎后經(jīng)口腔給予含8%甲硝唑的牙膏，與給藥后0.511.522.534.5h采血，應(yīng)用高效液相色譜法測定血中甲硝唑的含量。結(jié)果顯示經(jīng)口腔給藥后，0.5h血清中即可測得甲硝唑6.88μgnl，說明甲硝唑可經(jīng)口腔黏膜吸收。血清藥時曲線擬合表明甲硝唑符合一級吸收一室模型，與灌胃大鼠相同劑量的甲硝唑相比所顯示的動力學(xué)趨勢是相似的。處理后的各項藥動學(xué)參數(shù)表明，甲硝唑在大鼠體內(nèi)分布較快，約

5、0.3h吸收相即基本結(jié)束，表明消除也較快。經(jīng)胃腸吸收的甲硝唑動力學(xué)中，半數(shù)吸收時間t12（Ka）高于經(jīng)口腔吸收的大鼠，消除半衰期t12（Kel）也明顯高于經(jīng)口腔吸收的大鼠。說明口腔對甲硝唑的吸收不如胃腸吸收好。另外口腔給藥的血藥達(dá)峰時間比胃腸給藥的要早，達(dá)峰濃度低于胃腸給藥，表明甲硝唑進入人體內(nèi)相對較少，可被酶類充分前者的AUC比后者的低，其原因可能是由于尚有部分PMP未轉(zhuǎn)化為MTZ。2甲硝唑琥珀酸酯在兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究取大耳白兔7

6、只，體重（20.2）kg，雌雄兼有，經(jīng)耳靜脈注射給甲硝唑琥珀酸酯水溶液（15mgkg），給藥后5min，10min，20min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，16h，24h靜脈采血2ml，用高效液相色譜法（HPLC）測定血藥濃度。結(jié)果表明，甲硝唑琥珀酸酯進入圖體內(nèi)后，迅速水解成甲硝唑，然后進一步分布，代謝，消除，甲硝唑琥珀酸酯的藥動學(xué)參數(shù)與甲硝唑藥動學(xué)參數(shù)一致，未改變甲硝唑原有的藥動學(xué)特征【6】。大量研究表明，甲硝唑口服吸

7、收迅速，1h吸收80%，達(dá)峰濃度在23h，持續(xù)有效濃度在12h以上。甲硝唑經(jīng)吸收后廣泛分布于胃腸，肝，腎，肺，子宮肌，牙髓等組織，在各種體液中如唾液、羊水、尿、膽汁、乳汁和腹腔中能迅速達(dá)到治療濃度。甲硝唑的主要代謝途徑是側(cè)鏈脂肪族被氧化和羥化或呈硫酸酯和葡萄糖醛酸的結(jié)合物，甲硝唑以15%的原型及代謝物主要通過腎臟排泄。甲硝唑與血清蛋白結(jié)合率低，大多數(shù)以游離型存在于血漿中，因其分子量小，它能迅速透過組織細(xì)胞膜和致病菌細(xì)胞膜發(fā)揮其作用。同時

8、，甲硝唑前體藥物在動物血漿中水解迅速，且不改變原有的藥動學(xué)特征。參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：1.周宏兵，張烜嗎，李偉，陳堅；反相高效液相色譜法測定兔血清和腦脊液甲硝唑濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)的研究；藥物分析雜志，19962.辛顯桐，劉克明，王虹，張明月，支秀珍；甲硝唑經(jīng)口腔吸收在大鼠體內(nèi)的代謝動力學(xué)；環(huán)境與健康雜志2001年2月第18卷第2期3.張佳莉，劉洪臣，吳霞，顧斌；腹腔注射甲硝唑后大鼠血清和各種口腔組織中藥物濃度的測定；中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志

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10、ebruary2009Pages60685賈海鷹，郭智，謝軍，愛民，郭文華；甲硝唑磷酸酯鉀的家兔藥物動力學(xué)研究；內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000年3月，第22卷第一期6.杜智敏，劉影，張波，曲福軍；甲硝唑琥珀酸酯在兔體內(nèi)的藥動學(xué)；中國要學(xué)雜志2004年10月第39卷第10期7.TungHuTsaiYenFeiChen；Pharmacokiicsofmetronidazoleinratbloodbrainbilestudiedbymicrodi