馬來酸曲美布汀緩釋微丸和甲硝唑結(jié)腸定位微丸的藥物動力學(xué)研究.pdf

1、馬來酸曲美布汀緩釋微丸和甲硝唑結(jié)腸定位微丸是本實驗室研制的新型給藥系統(tǒng)，這兩種制劑的體外研究已達(dá)到了設(shè)計要求，本文對這兩種制劑進(jìn)行了藥物動力學(xué)研究，旨在探討二者口服進(jìn)入體內(nèi)后血藥濃度變化規(guī)律，評價體外研究指標(biāo)與體內(nèi)藥物動力學(xué)特性之間的關(guān)系，為藥物結(jié)構(gòu)改造、劑型設(shè)計及臨床合理用藥等提供依據(jù)。 采用反相-高效液相色譜法(RP-HPLC)測定腸循環(huán)液中馬來酸曲美布汀濃度、紫外-可見分光光度法(UV)測定腸循環(huán)液中酚紅濃度，通過對線性相

2、關(guān)性、精密度、準(zhǔn)確度等考察，結(jié)果均符合《中國藥典(2005版)》要求。本實驗采用大鼠在體回流法對馬來酸曲美布汀的腸吸收部位和吸收動力學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果表明：馬來酸曲美布汀在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的表觀吸收速率常數(shù)和吸收百分?jǐn)?shù)分別為0.2300±0.023、0.0838±0.051、0.2022±0.021、0.1669±0.038(h-1)，44.76±5.027、14.48±4.15、42.80±3.27、40.21±4.59(％)

3、其在空腸吸收最差，主要集中在十二指腸、回腸、結(jié)腸吸收；膽汁不影響藥物吸收；并初步判斷馬來酸曲美布汀在大鼠腸道的吸收符合一級動力學(xué)。 分別建立了反相-高效液相色譜法(RP-HPLC)快速測定犬血漿中馬來酸曲美布汀濃度、甲硝唑濃度的分析方法，通過對分析方法的確證，結(jié)果均符合《中國藥典(2005版)》要求。采用健康家犬，以雙周期交叉對照實驗方法，單劑量分別給予受試制劑與參比制劑，其血藥濃度經(jīng)時數(shù)據(jù)以WinNonlin藥動學(xué)軟件處理，以

4、非隔室模型方法計算曲線下面積，Cmax、Tmax為實測值，對受試制劑與參比制劑的實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。 單劑量分別給予家犬馬來酸曲美布汀緩釋微丸膠囊(受試制劑)與普通膠囊(參比制劑)后，二者血藥濃度變化符合單室模型，受試制劑的Tmax(h)、Cmax(ng·mL-1)、t1/2(h)、AUC0-t(ng·h·mL-1)、AUC0-∞(ng·h·mL-1)分別為2.05±0.24、211.9±7.5、1.58±1.43、357.5

5、±25.8、382.62±32.6；參比制劑Tmax(h)、Cmax(ng·mL-1)、t1/2(h)、AUC0-t(ng·h·mL-1)、AUC0-∞(ng·h·mL-1)分別為0.92±0.25、286.82±11.82、1.60±0.24、442.78±5.56、465.65±8.44，相對生物利用度為80.74±4.64％，血藥濃度曲線變化平緩，說明其在體內(nèi)有一定的緩釋特性，但生物利用度較低，且體外累積釋放百分?jǐn)?shù)與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)

6、之間相關(guān)性不顯著(r=0.7861)。 單劑量分別給予家犬甲硝唑結(jié)腸定位微丸膠囊(受試制劑)與普通片劑(參比制劑)后，二者血藥濃度變化符合單室模型，受試制劑的Tmax(h)、Cmax(μg·mL-1)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h·mL-1)、AUC0-∞(μg·h·mL-1)、Tlag(h)分別為11.25±1.5、2.71±0.88、5.23±1.70、33.94±13.79、36.34±15.44、7.71±2.

7、91，參比制劑Tmax(h)、Cmax(μg·mL-1)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h·mL-1)、AUC0-∞(μg·h·mL-1)分別為1.42±0.50、14.96±1.75、3.84±0.58、95.29±12.04、96.77±12.29，相對生物利用度為28.18±0.91％，可以看出甲硝唑結(jié)腸定位微丸的釋藥時滯顯著增加(Tlag為7.71±2.91)，達(dá)峰時間明顯滯后，說明其在體內(nèi)有顯著的定時釋放作用，且體外累積