琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的研制.pdf

1、目的:高血壓是心血管疾病中使老年人致死致殘的頭號(hào)殺手，世界衛(wèi)生組織指出，預(yù)計(jì)到2020年，因以高血壓為首的心血管疾病而導(dǎo)致死亡的人數(shù)占全國(guó)總死亡人數(shù)的79％,高血壓及其誘發(fā)癥嚴(yán)重的威脅了人類的生命健康。琥珀酸美托洛爾為劑量依賴型的β1受體阻滯劑，緩釋制劑血藥濃度峰值低于同劑量的普通制劑較多，每天口服一次即可獲得24小時(shí)內(nèi)持續(xù)的β1受體阻滯作用，使該劑型的β1受體選擇性明顯提高。目前市售的緩釋片劑為瑞典阿斯利康公司的倍他樂克。本研究的目的

2、是研制琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，由于省去了壓片的繁瑣過程，與緩釋片相比具有更簡(jiǎn)單的制備工藝，又防止了壓片過程中對(duì)緩釋微丸造成的破壞。增加了藥物的生物利用度，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，提高了患者的順應(yīng)性。
　　方法:1、琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的制各:以上藥率為指標(biāo)，對(duì)粘合劑的種類進(jìn)行單因素考察，確定上藥層包衣液的最佳處方。以上藥率為指標(biāo)并通過觀察微丸的流化狀態(tài)，經(jīng)過反復(fù)的預(yù)實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)風(fēng)量，噴霧壓力，物料溫度和噴液速度為考察因素，篩選最佳

3、設(shè)備參數(shù)。以釋放度為考察指標(biāo)，分別對(duì)緩釋包衣材料，致孔劑，增塑劑的種類進(jìn)行單因素考察。采用三因素三水平的正交試驗(yàn)，以釋放度為考察指標(biāo)，確定增塑劑的用量，致孔劑的用量和緩釋包衣增重，篩選出緩釋層包衣液的最佳處方和緩釋包衣增重。以釋放度為考察指標(biāo)，對(duì)空白丸芯的種類進(jìn)行單因素考察，選擇最佳空白丸芯。
　　2、對(duì)自制的琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量控制研究:建立紫外分光光度法來測(cè)定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的體外釋放度，進(jìn)行方法學(xué)考察。建

4、立高效液相色譜法測(cè)定其含量及含量均勻度，進(jìn)行方法學(xué)考察。以最佳處方和最佳工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊，以外觀，釋放度和含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)制劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)，考察制劑穩(wěn)定性。
　　3、生物利用度研究:本試驗(yàn)以Beagle犬為受試動(dòng)物，市售的琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）為參比制劑，采用雙制劑兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度，研究其藥物動(dòng)力學(xué)，相對(duì)生物利用度，生物等效性和體內(nèi)外相關(guān)性。
　　結(jié)果

5、:1、通過單因素考察確定了上藥層包衣液的最佳處方:上藥層包衣液的處方:空白MCC微丸300g琥珀酸美托洛爾(MS)300gHPMC E1024g水1200g
　　工藝:取處方量的HPMC E10，用處方量的水溶解，過100目篩，加入處方量的MS，攪拌使溶解。
　　通過正交實(shí)驗(yàn)確定了緩釋層包衣液的最佳處方:含藥微丸150g乙基纖維素45g檸檬酸三乙酯9gHPMCE59g95％乙醇1350g水270g
　　工藝:取處方量的

6、乙基纖維素與檸檬酸三乙酯用750ml95％乙醇溶解，HPMCE5用375ml95％乙醇溶解，將兩種溶液充分混合后加入剩余的95％乙醇，用磁力攪拌器充分混合。通過對(duì)緩釋微丸釋放度的考察結(jié)果分析，選擇MCC微丸作為空白丸芯。
　　通過多次預(yù)實(shí)驗(yàn)確定了流化床參數(shù):
　　進(jìn)風(fēng)量85m3.h-1噴霧壓力1.4Kg/cm2物料溫度35℃-36℃噴液速度0.75ml/min
　　2、建立了紫外分光光度法測(cè)定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的釋

7、放度。以pH6.8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，輔料無影響。濃度在12.5μ g.ml-1-200μg.m1-1之間，MS的吸光度A與濃度C之間有良好的線性關(guān)系，回收率，精密度均符合要求，此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的釋放度測(cè)定。
　　3、建立了HPLC法測(cè)定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的含量，含量均勻度。檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，輔料無影響，濃度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1范圍內(nèi)，琥珀酸美托洛

8、爾溶液的濃度和峰面積有良好的線性關(guān)系，回收率，精密度均符合要求，此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的含量測(cè)定。
　　4、對(duì)自制膠囊劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。自制緩釋膠囊在40℃，照度為4500士500Ls以及加速條件下外觀，含量，釋放度均無明顯變化，60℃條件下外觀含量無明顯變化，但第10天的最終釋藥量略減約為85％，在相對(duì)濕度75％及92.5％條件下放置5天和10天之后，膠囊表面稍顯濕軟，但吸濕度均小于1％，釋放速率均加快，4h和

9、8h累積釋放量超限，但含量均符合要求，本制劑要避免高溫，防潮儲(chǔ)存。
　　5、建立了HPLC法測(cè)定血漿中琥珀酸美托洛爾的濃度，檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，血漿不影響主藥測(cè)定，在濃度5 ng·mL-1～160 ng·mL-1范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，回收率，精密度均符合要求，自制制劑的相對(duì)生物利用度為90.04％，體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9678)。
　　結(jié)論:琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊與緩釋片相比具有更簡(jiǎn)單的制備工藝，防止了壓片過程中對(duì)緩