模型藥物為致孔劑制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的研究.pdf

1、琥珀酸美托洛爾是一種選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑,有較弱的膜穩(wěn)定作用,無內(nèi)在擬交感活性,在臨床上主要用于各類性的高血壓和心絞痛的治療。琥珀酸美托洛爾的消除半衰期只有3-4個小時,在整個胃腸道中的吸收非常迅速,因此將其制備成能夠每天服用一次的并且能夠平穩(wěn)維持血藥濃度的緩釋制劑是非常有必要的。與傳統(tǒng)的緩釋制劑相比,劑量分散型包衣微丸具有更多的優(yōu)勢。目前國內(nèi)沒有此類的自主研發(fā)的產(chǎn)品上市,國外有關(guān)于琥珀酸美托洛爾的研究的報道,但是較多出現(xiàn)釋藥前

2、期零釋藥、后期突釋的問題。本課題基于滲透泵原理,針對包衣微丸釋藥機制,選擇高水溶性模型藥物琥珀酸美托洛爾作為致孔劑,添加到包衣材料當(dāng)中,通過流化床包衣技術(shù),利用合理的實驗設(shè)計和優(yōu)化方案,制備出沒有前期零釋藥、后期突釋問題的,整體釋藥較為理想的琥珀酸美托洛爾緩釋包衣微丸。
　　本文首先對琥珀酸美托洛爾進行體外分析方法的建立和處方前研究,琥珀酸美托洛爾在274nm波長出有最大吸收;溶解度試驗表明琥珀酸美托洛爾為高水溶性藥物;溶液穩(wěn)定性

3、試驗表明琥珀酸美托洛爾在水、0.1mol?L-1鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中24小時穩(wěn)定;熱力學(xué)分析和X射線粉末衍射分析表明琥珀酸美托洛爾原料藥與所用輔料無相互作用。文章建立了紫外-可見分光光度法用于琥珀酸美托洛爾含量和體外釋放度的測定。在40~180μg?ml-1濃度范圍內(nèi)有良好的線性相關(guān)性,平均回收率為101.25％,相對標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.5%,日內(nèi)和日間精密度的相對標(biāo)準(zhǔn)誤差均小于2%。同時本文還考察了釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對琥珀酸美托

4、洛爾體外釋放度的影響,最終確定釋放介質(zhì)為500ml蒸餾水、轉(zhuǎn)速為100rpm的槳法為體外釋放度測定的方法。
　　在工藝研究和處方設(shè)計中,選擇藥用蔗糖型空白丸芯作為母核,通過流化床底噴包衣技術(shù),在其表面進行載藥層包衣;以高水溶性模型藥物琥珀酸美托洛爾作為致孔劑,添加到水不溶性包衣材料中配制成緩釋包衣液,在載藥丸芯表面進行緩釋層包衣,制備得到琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。采用正交實驗設(shè)計,對載藥層包衣的工藝處方進行篩選,考察了進風(fēng)溫度、霧化

5、壓力、進液流速以及上藥液濃度對載藥層包衣效率的影響,四個因素對包衣效率影響大小順序為進風(fēng)溫度>霧化壓力>進液流速>上藥液濃度,最終優(yōu)化得到載藥層包衣的工藝處方為:進風(fēng)溫度70℃,進液流速20rpm,霧化壓力2.0bar,上藥液濃度60%,對工藝處方進行了驗證,平均上藥率在93%以上,相對標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1%。星點設(shè)計效應(yīng)面優(yōu)化法,進行了緩釋層包衣處方的篩選與優(yōu)化。以包衣增重和致孔劑比例為影響因素,考察兩因素對緩釋包衣微丸體外釋放度的影響,通