鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸的研制.pdf

1、目的：鹽酸地爾硫卓(DIL)是一種高效的鈣通道拮抗劑，是治療心絞痛、高血壓、心血管疾病的一線藥物之一，應(yīng)用前景廣闊。本研究以鹽酸地爾硫卓為模型藥物，依據(jù)高血壓心絞痛疾病發(fā)作的時辰節(jié)律性和藥物時辰藥理學(xué)特征，擬將其制成由緩釋和脈沖兩種微丸按比例混合的緩釋脈沖微丸，對凌晨易發(fā)生的心血管事件起到預(yù)防和治療作用。 結(jié)果：通過因素考察和正交試驗，篩選出緩釋微丸最佳處方，從正交試驗極差分析結(jié)果得知：DIL/Ⅱ的比例、粘合劑用量和滾圓轉(zhuǎn)速對釋

2、放有較大影響。根據(jù)優(yōu)化處方制備的三批樣品，2h累計釋放百分率為35.14％，6h為65.00％，10h為87.52％，藥物釋放具有重現(xiàn)性，說明其制備工藝穩(wěn)定。 對正交實驗結(jié)果進行極差分析，確定制備鹽酸地爾硫卓脈沖微丸丸芯的最優(yōu)工藝為：擠出轉(zhuǎn)速30r/min，滾圓轉(zhuǎn)速30r/min，滾圓時間5min。確定優(yōu)化包衣工藝為：進風(fēng)溫度38℃，噴霧壓力0.5kg，輸液速度2mL/min。通過處方單因素考察，確定脈沖微丸溶脹層增重17％，控

3、釋層增重17％，是時滯為4h的脈沖微丸的優(yōu)化工藝。 將緩釋微丸和脈沖微丸以3∶1混合，既得目標微丸。目標微丸釋放曲線分別用Higuchi模型、零級方程、一級方程進行擬合，相關(guān)系數(shù)為：Higuchi模型r=0.9631，零級擬合r=0.9651，一級擬合r=0.9874。 鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸HPLC含量測定方法的系統(tǒng)適用性實驗結(jié)果：鹽酸地爾硫卓保留時間為6min左右，方法回收率為99.87％，日內(nèi)精密度為1.61％，

4、日間精密度為2.73％，符合中國藥典規(guī)定。此方法能夠精確測定緩釋脈沖微丸中鹽酸地爾硫卓的含量。 將優(yōu)化處方制備的鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸(90mg)和市售合貝爽(90mg)的溶出曲線進行比較：緩釋脈沖微丸4h前釋放緩慢，累計釋放量低于市售合貝爽。4h后緩釋脈沖微丸釋放有一小的突釋，5h后累積釋放量超過市售微丸，6h后緩慢釋放，12h緩釋脈沖微丸累積釋放量大于85％，合貝爽累積釋放大于80％。說明緩釋脈沖微丸與合貝爽相比具有明顯的

5、脈沖和緩釋效果。 鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸在相對濕度92.5％條件下放置10天，吸濕增重為2.63％，釋放有所加快，說明微丸具有一定的吸濕性，需防潮的包裝材料。 在高溫、強光照射條件下，微丸的性狀、含量及釋放度均無顯著性差異，表明鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸對熱、光變化穩(wěn)定。加速和長期試驗于放置一個月、二個月、三個月和六個月后取樣做釋放度實驗，結(jié)果無顯著變化。 經(jīng)家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)研究，鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸與對照

6、“合貝爽”的藥代動力學(xué)參數(shù)分別為：緩釋脈沖微丸合貝爽Cmax(ng/mL)233.85±25.66275.321±10.62Tmax(h)9.17±1.178.17±0.75AUC0-∞(ng/mL)·h3253.91±91.253201.32±67.02Ke(h-1)0.13±0.050.19±0.03F(％)101.64100 經(jīng)t檢驗，參數(shù)Ke，Tmax，Cmax均有顯著性(P＜0.05)。鹽酸地爾硫卓緩釋脈沖微丸在釋藥4