馬來酸曲美布汀胃漂浮片的研究.pdf

1、胃漂浮片是根據(jù)流體動力學平衡原理(hydrodynamically balanced system，HBS)制成的一種特殊緩釋劑型，這種緩釋制劑比其他緩釋制劑的優(yōu)勢在于該劑型可以長時間漂浮在胃液上不受胃排空的影響，在胃中滯留時間長。馬來酸曲美布?。╰rimebutine maleate，TMB）是一種直接作用于胃腸道平滑肌的胃功能調(diào)節(jié)劑，但是半衰期僅有2.7 h，給藥間隔短，血藥濃度波動較大，易發(fā)生毒副作用。本實驗在實驗室原有的工作基礎(chǔ)

2、上，根據(jù)馬來酸曲美布汀酸性下具有良好溶解性能的特點，制備了馬來酸曲美布汀胃漂浮片并且進行了制劑的藥物動力學研究，評價了體外指標與體內(nèi)藥物動力學之間的特征。
　　 一、胃漂浮片漂浮性能的研究
　　 本實驗以羥丙基甲基纖維素（HPMC）的K4M、K15M、K20M 三種型號作為漂浮片的凝膠骨架材料，以乳糖、淀粉、十六醇、碳酸氫鈉為添加劑，采用粉末直接壓片，從吸水動力學、膨脹動力學、溶蝕動力學三個方面對片劑的漂浮性和完整性進行

3、了考察。HPMCK20M 直接壓制的片劑快速崩解，不具備漂浮緩釋的特征，HPMC K4M和HPMC K15M 直接壓制的片劑可持續(xù)漂浮，添加劑乳糖、淀粉、十六醇對片劑的影響相當，加入碳酸氫鈉片劑的崩解加快。通過Higuchi 動力學方程的擬合，闡明不同輔料對漂浮的影響，考察了片劑的漂浮機理。
　　 二、馬來酸曲美布汀胃漂浮片的制備
　　 在實驗室原有工作的基礎(chǔ)上，以體外漂浮情況和釋放度作為篩選指標，對處方和工藝進行了處方

4、單因素考察。使用4 因素（HPMC K15M、十六醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂）3水平的正交設(shè)計來進行輔料性能的考察，并且選出最優(yōu)處方。結(jié)果表明，碳酸氫鈉對片劑的影響最大，其次是凝膠骨架材料（HPMC K15m），第三個是硬脂酸鎂，第四是助漂劑（十六醇）。
　　 據(jù)中國藥典（2005 版）標準，對馬來酸曲美布汀胃漂浮片的初步穩(wěn)定性進行了研究，包括影響因素試驗、加速實驗，以外觀、含量、釋放度為重點檢查項目，考察高溫、高濕、光照對馬來酸曲

5、美布汀胃漂浮片性質(zhì)的影響。穩(wěn)定性的考察中表明，該制劑對濕度比較敏感，因此應(yīng)保存在干燥的環(huán)境中。
　　 三、馬來酸曲美布汀胃漂浮片犬體內(nèi)藥物動力學研究
　　 建立了反相-高效液相色譜法（RP-HPLC）測定全血漿中馬來酸曲美布汀濃度的分析方法，通過對分析方法的確證，結(jié)果符合《中國藥典（2005 版）》的要求。選用健康家犬，以雙周期交叉對照試驗方法，單劑量（300mg/只）分別給予馬來酸曲美布汀胃漂浮片（受試制劑）和普通片劑

6、（參比制劑）用WinNonlin 軟件求算藥動學參數(shù)，并對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用非隔室模型，受試制劑的Cmax（ng·mL-1）、Tmax（h）、t1/2（h）、ka(h-1)、AUC0-t（ng·h·mL-1）、AUC0-∞（ng·h·mL-1）分別為167.85±57.82、3.67±0.58、2.57±0.41、0.27±0.08、468.23±154.6、545.69±178.35；參比制劑的Cmax（ng·mL-1）、Tm