馬來酸曲美布汀胃漂浮緩釋片的實驗研究.pdf

1、馬來酸曲美布汀是一種新型胃腸功能調節(jié)劑，由于其為弱酸弱堿鹽，pKa值為6.25,在酸性介質的溶解度比蒸餾水和堿性介質的溶解度大。它直接作用于胃內平滑肌，所以延長其在胃內的滯留時間可避免過早被胃排空進入小腸，可增加其作用強度并提高生物利用度。馬來酸曲美布汀普通片劑（100mg/片）需每日服用3次，每次1-2片。研制馬來酸曲美布汀胃漂浮緩釋片旨在減少患者服藥次數，提高患者的用藥依從性。 處方前研究了本品的表觀平衡溶解度、引濕性、表觀

2、油/水分配系數、粉體學性質。通過正交試驗，以起漂時間為效應指標初步篩選了輔料，并對輔料的臨界相對濕度進行了測定，為壓片環(huán)境濕度及片劑的貯存條件提供參考。研究了藥物與輔料的相容性。結果表明：本品在酸性介質的表觀平衡溶解度較大，略有吸濕性，其表觀油/水分配系數隨pH值增加而增大，流動性很差。以正交試驗篩選的輔料與藥物的相容性良好。處方研究考察了制備工藝對釋放度及漂浮性能的影響。在單因素優(yōu)選的基礎上采用星點設計并結合重疊等高線圖法、效應面法等

3、多種多指標優(yōu)化方法篩選最佳處方，表明重疊等高線圖法優(yōu)化經驗證后偏差最小。 胃漂浮緩釋片的體外評價是目前的焦點和難點。體外測定漂浮性能良好的藥品在胃內可能漂浮效果欠佳而導致科研工作的失敗。試驗過程中發(fā)現，應用傳統(tǒng)的釋放度測定裝置不適用于該類特殊制劑，主要體現在片劑漂浮后與轉軸發(fā)生粘連，釋放介質的流體力和轉軸的機械力雙重作用均對釋藥產生影響。本試驗在其他研究的基礎上，自行設計了該類制劑的釋放度測定裝置，結果表明可行方便。對釋放度曲線

4、進行零級動力學、一級動力學、非等間隔序列的灰色預測模型等進行擬合，表明最適合Weibull分布。對漂浮機理的初步研究證實，漂浮片的膨脹以軸向為主，漂浮能力取決于吸水增重比和膨脹比的比例關系，提高膨脹比降低吸水增重比有利于片劑的漂浮，因此僅僅通過降低壓片壓力的方法提高漂浮性能有限。 影響因素試驗結果表明，本品對濕度敏感，高濕（92.5％）環(huán)境下吸濕增重大于5％，且漂浮性能下降，因此內包裝采用鋁塑鋁包裝。加速試驗和長期試驗表明，本品