馬來酸曲美布汀緩釋膠囊處方工藝的改進.pdf

1、馬來酸曲美布汀(trimebutine maleate，TMB)是一種不同于膽堿能藥物和抗多巴胺藥物類型的新型胃功能調(diào)節(jié)劑，主治胃腸道功能紊亂性疾病，如腸易激綜合癥(IBS)、慢性胃炎所致的胃腸道功能紊亂和手術后腸道功能紊亂等。馬來酸曲美布汀的生物半衰期較短，僅2.7小時，給藥間隔短，普通制劑給藥一日三次，血藥濃度波動幅度較大，易發(fā)生毒副作用，給患者帶來諸多不便。本課題在實驗室原有工作的基礎上，對馬來酸曲美布汀緩釋膠囊處方進行改進，并改

2、進釋放實驗方法，以期獲得令人滿意的體內(nèi)外相關性。 處方前研究首先對馬來酸曲美布汀原料藥進行了特異性鑒別及紫外光譜掃描，可知馬來酸曲美布汀在267 nm有吸收峰，與文獻報道一致。根據(jù)馬來酸曲美布汀紫外吸收特性，建立了其緩釋微丸制劑的紫外分光光度法(UV)和反相高效液相色譜(RP—HPLC)的含量及有關物質(zhì)的測定方法。通過對線性相關性、精密度、重復性、回收率的測定，結(jié)果均符合中國藥典2005版的要求。 系統(tǒng)考察了馬來酸曲美布

3、汀在不同介質(zhì)中的溶解性能，結(jié)果表明馬來酸曲美布汀在不同緩沖液中平衡溶解度呈pH依賴性，隨著pH的增大溶解度逐漸減小，并且在相同pH的不同緩沖液中馬來酸曲美布汀的溶解度也有差別。在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH2.0(0.01mol/L)、pH1.2(0.1mol/L)鹽酸中溶解度較大，分別為10.25mg/mL、14.05mg/mL、39.28 mg/mL，在水中為7.25 mg/mL，而在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度僅為0.44 mg

4、/mL。在各種介質(zhì)中穩(wěn)定性良好。 使用國產(chǎn)離心造粒機采用粉末層積法制備丸芯。由于馬來酸曲美布汀在較高pH介質(zhì)中的溶解度較低，在制備空白丸芯和含藥丸芯時加入處方劑量20％的檸檬酸后可在丸芯內(nèi)部及周圍形成較低pH的微環(huán)境，這樣可使馬來酸曲美布汀不斷溶解并釋放到介質(zhì)中。以微晶纖維素和檸檬酸(4：1)為稀釋劑、3％羥丙甲基纖維素為粘合劑制備空白丸芯，粒徑在35～40目之間。以含有檸檬酸的空白丸芯為母丸，馬來酸曲美布汀、微晶纖維素和檸檬酸

5、按5：3：2比例充分混勻，以3％羥丙甲基纖維素為粘合劑制備含藥丸芯，并進行了粉體學考察，目標粒徑在16～20目微丸收率為85％，外觀圓整，有較強的機械強度。 采用離心包衣造粒機對微丸進行包衣。以釋放度為指標，考察了Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55、Eudragit RS30D和Eudragit RL30D等多種包衣材料的包衣液處方，最終采用Eudragit NE30D和Eudragit L30D-5

6、5混合為包衣材料，并對抗粘劑、抗靜電劑、致孔劑、包衣增重以及老化時間等進行了考察，對包衣液處方及包衣條件進行優(yōu)化，制備馬來酸曲美布汀緩釋微丸。其次對緩釋微丸的釋放度進行研究，采用UV法對釋放量進行測定，分別考察了釋放介質(zhì)、裝置及轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響，并以釋放曲線進行擬合，研究藥物釋放機制。結(jié)果表明：制得的馬來酸曲美布汀緩釋膠囊具有明顯的緩釋效果，體外釋放曲線基本符合一級動力學方程。 據(jù)中國藥典(2005版)標準，對馬來酸曲美布汀