馬來酸氟吡汀緩釋固體分散體口服經(jīng)時(shí)特征及藥效學(xué)研究.pdf

1、馬來酸氟吡汀(FM)是非阿片類鎮(zhèn)痛藥，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前臨床治療效果明確，主要用于治療各種急慢性疼痛，包括由于肌肉緊張?jiān)龈咭鸬奶弁?、關(guān)節(jié)疾病導(dǎo)致的疼痛、緊張型頭痛、癌痛、痛經(jīng)、骨傷科、外科手術(shù)后或運(yùn)動損傷后疼痛等。FM的不良反應(yīng)少且一般不嚴(yán)重，最常見的不良反應(yīng)是疲倦，其他還有眩暈、口干、嗜睡。長期服用不產(chǎn)生耐受性和依賴性，而且副反應(yīng)癥狀與劑量有關(guān)，當(dāng)停止服藥一段時(shí)間后，由副反應(yīng)表現(xiàn)出來的癥狀會逐漸減輕直至消失。目前FM的市售劑型

2、為普通型膠囊劑，口服劑型，每日3-4次，每次用量100mg，每日最大劑量600mg，目前國內(nèi)作為進(jìn)口藥，暫時(shí)還沒有其他劑型上市。查閱文獻(xiàn)，有制備FM口服固體速釋劑型、FM緩釋片，并考察其相關(guān)制劑在動物體內(nèi)的藥動學(xué)指標(biāo)，暫無其他相關(guān)劑型的研究。
　　FM現(xiàn)有劑型少，難以滿足臨床用藥需求，故需要開發(fā)出安全高效的FM新劑型。在成功制備FMSSD的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)建立生物樣品中FM的HPLC測定方法，在灌胃給予FMSSD后，對大鼠血漿經(jīng)時(shí)濃

3、度和小鼠各組織中濃度以及藥效考察，了解FMSSD在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征及小鼠體內(nèi)組織分布情況，為研究FM新劑型提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:
　　1.建立生物樣品中FM的HPLC檢測方法
　　色譜條件:色譜柱:Symmetry C18（5μm，4.6×250mm）;流動相:甲醇∶水=50∶50(V/V)，用1mol/L的甲酸調(diào)pH值至6.70;柱溫:25℃;流速:0.5ml/min;檢測波長:320nm;進(jìn)樣量:

4、20μl。FM在大鼠血漿中0.015～5.00μg/ml濃度范圍內(nèi)，在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦各組織中0.064～21.33μg/g濃度范圍內(nèi)均呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(R2＞0.9991)。該方法具有良好的專屬性、精密度RSD均小于6％、穩(wěn)定性RSD均小于6％、回收率大于90％，均符合相關(guān)檢測要求，可用于生物樣品中FM的測定。
　　2.FMSSD藥動學(xué)及組織分布研究
　　采用大鼠血藥濃度測定法研究FMSSD在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特

5、征，以三個劑量(9mg/kg、27mg/kg、54mg/kg)大鼠灌胃給藥后，采用二室模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，確定藥動學(xué)參數(shù)。三組劑量血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間分別為（3.318±0.308）、（3.326±0.548）、（3.333±0.516）h;達(dá)峰時(shí)FM的血藥濃度依次為（0.740±0.031）、（1.825±0.083）、（4.014±0.183）μg/ml;大鼠血漿中藥物吸收半衰期t1/2kα分別為（0.837±0.364）、（0.83

6、5±0.055）、(0.831±0.057)h;分布半衰期t1/2α分別為（4.463±1.984）、（4.477±2.186）、（4.474±2.429）h;消除半衰期t1/2β分別為（6.417±3.155）、（6.333±0.326）、（6.332±0.329）h;消除率CL/F分別為（1.004±0.034）、（1.202±0.035）、（1.546±0.017）L/h/kg;時(shí)間-血藥濃度曲線下面積AUC0-24分別為（8.2

7、44±0.198）、（21.624±0.453）、（45.134±0.803）μg·h/ml。
　　小鼠按78mg/kg灌胃給予FMSSD后，HPLC測定2、4、8、12、24h小鼠各組織(心、肝、脾、肺、腎、腦）中FM濃度，比較藥物在小鼠各組織中的分布量;同時(shí)利用FM具有熒光特性，對同等劑量灌胃給藥后的小鼠組織進(jìn)行冰凍切片，將切片置于熒光顯微鏡下觀察，統(tǒng)計(jì)出FM在組織中的大體分布趨勢，其結(jié)果與用HPLC測定FMSSD在各組織中分

8、布的定量分析結(jié)果一致。給藥后各組織各時(shí)間點(diǎn)藥物分布有顯著差異，各組織藥物分布量隨時(shí)間變化而變化，在4h時(shí)達(dá)最大值，F(xiàn)M在各組織分布量:肝＞腦＞腎＞心＞脾＞肺。
　　3.自制FMSSD與市售膠囊劑的生物等效性研究
　　對自制FMSSD及市售膠囊劑進(jìn)行生物等效性評價(jià)，分別對主要藥動學(xué)參數(shù)Cmax、TmaxAUC0-t、AUC0-∞采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)及(1-2α)％置信區(qū)間的方法進(jìn)行生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明兩種FM不

9、同劑型間存在著顯著性差異(P＜0.01)。以AUC0-∞計(jì)算的相對生物利用度F為（144.388±18.400）％，在參比制劑的80.0％～125.0％范圍外，說明兩種制劑在大鼠體內(nèi)不具有生物等效性，自制FMSSD與膠囊劑相比，具有緩慢釋放、緩速分布與消除的特點(diǎn)。
　　4.FMSSD的藥效學(xué)研究
　　小鼠分別灌胃給予生理鹽水陰性對照、低中高(13mg/kg、39mg/kg、78 mg/kg)劑量的FMSSD、(78mg/kg

10、)劑量的市售膠囊，采用小鼠熱板法、醋酸扭體法考察各組藥物鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示各給藥組均能提高小鼠痛閾值、減少由醋酸導(dǎo)致的小鼠疼痛扭體反應(yīng)次數(shù)，與生理鹽水對照組比較具有顯著性差異(P＜0.05)。在給藥后0.5～2h內(nèi)，高劑量FMSSD組的小鼠痛閾提高率(36.14％～61.47％)、扭體抑制率(19.71％～49.97％)都低于市售膠囊組(45.85％～85.53％)、(28.82％～72.16％)，但是高劑量FMSSD組在給藥4h后小鼠

11、痛閾提高率(95.38％)、扭體抑制率(81.64％)達(dá)最大值，市售膠囊組在給藥2h后小鼠痛閾提高率(85.53％)、扭體抑制率(72.16％)達(dá)最大值。同時(shí)給藥4～24h后，高劑量FMSSD組的小鼠痛閾提高率維持在(12.23％～95.38％)、扭體抑制率維持在(15.42％～81.64％);市售膠囊組的小鼠痛閾提高率維持在(1.02％～48.47％)、扭體抑制率維持在(9.84％～68.77％)。綜合分析兩種鎮(zhèn)痛模型，表明在相同給藥