美沙拉嗪控釋膠囊處方工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的：潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)是一種發(fā)生于結(jié)腸粘膜的慢性、炎癥性及潰瘍性疾病。由于UC病變范圍廣泛、病情反復(fù)發(fā)作、治療效果欠佳，癌變可能性大等特，該病是目前公認(rèn)的較難治愈的疾病之一。而美沙拉嗪(5-氨基水楊酸)及其衍生物被證明是目前臨床最常用的、有效的藥物。研制美沙拉嗪控釋膠囊，使用方便，，發(fā)揮局部治療作用，更加有效，同時(shí)避免了藥物在上消化道的釋放和吸收，可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
　　 方法：以

2、微晶纖維素(MCC)為填充劑，聚維酮(PVP)為粘合劑，采用擠出滾圓法制備載藥微丸，通過(guò)載藥丸成型圓整度及釋放度來(lái)確定輔料合適用量。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化工藝，以擠出速度、滾圓速度、滾圓時(shí)間作為3個(gè)因素，選擇3個(gè)不同水平，以微丸圓整度及收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)方差分析來(lái)確定工藝參數(shù)。以丙烯酸樹(shù)脂(EudragitRL100/RS100)為緩釋包衣材料，羥丙甲纖維素(HPMCE5)為致孔劑，通過(guò)流化床包衣來(lái)制備緩釋微丸。選擇合適的進(jìn)風(fēng)溫度、霧化

3、壓、輸液速度、包衣增重、致孔劑用量，以釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定最佳工藝參數(shù)。按照優(yōu)化的處方及工藝參數(shù)制備三批美沙拉嗪控釋膠囊，測(cè)定收率及釋放度，考察工藝的重復(fù)性。
　　 采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)的裝置，以磷酸鹽緩沖液(pH7.5)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)分別測(cè)定釋放度。
　　 建立HPLC法測(cè)定美沙拉嗪緩釋膠囊有關(guān)物質(zhì)。色譜條件：

4、ThermoBDSC8柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g和辛烷磺酸鈉2.2g，加水溶解至890ml，用磷酸調(diào)節(jié)PH至2.2)-甲醇-乙腈(890:80:30)；流速1.2mL·min-1；柱溫：30℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為220m；進(jìn)樣量：20μl。
　　 建立HPLC法測(cè)定美沙拉嗪緩釋膠囊有關(guān)物質(zhì)，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)色譜條件。
　　 通過(guò)將本品放置于高溫40℃、高濕75％RH、光照

5、條件4500Lux條件下進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，分別于0天、5天、10天取樣，從性狀、含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)等方面進(jìn)行考察，確定適宜的包裝條件。
　　 自制樣品及市售樣品質(zhì)量對(duì)比研究：分別考察自制樣品和市售樣品在pH1.2、pH4.0、水、pH6.8及pH7.5釋放介質(zhì)中的釋放度，并計(jì)算其相似度。
　　 成果：確定美沙拉嗪載藥丸最佳工藝參數(shù)：MCC占處方比例10％，PVP占處方比例為6％，擠出轉(zhuǎn)速為40r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為1

6、000r/min，滾圓時(shí)間為4min。工藝制備
　　 方法：處方：美沙拉嗪原料藥粉碎，輔料過(guò)60目篩后混合，置濕法制粒機(jī)中混合后制軟材，混合5min，加入適量水制粒，所得軟材40r/min擠出后，置滾圓機(jī)內(nèi)以1000r/min滾圓4min，期間撤入淀粉，使其滾圓成小丸。取出微丸50℃經(jīng)流化床干燥25min。篩分后，選取20-30目的微丸。所得微丸圓整度較好，收率在85％以上。確定包衣工藝：包衣增重12％，尤特奇RL和尤特奇RS比

7、例(65:35)、致孔劑用量60％，以優(yōu)化工藝制備3批美沙拉嗪控釋膠囊，結(jié)果重現(xiàn)性良好。
　　 美沙拉嗪控釋膠囊HPLC含量測(cè)定方法、有關(guān)物質(zhì)方法及釋放度方法方法學(xué)驗(yàn)證均符合要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立過(guò)程是科學(xué)合理的。
　　 美沙拉嗪控釋膠囊在高溫40℃、高濕75％RH、光照4500Lux條件下，性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度均無(wú)顯著性差異，表明美沙拉嗪控釋膠囊對(duì)熱、濕、光均變化穩(wěn)定。
　　 自制樣品和原研制劑在四種不同p