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1、異煙肼(INH)自1952年偶然發(fā)現(xiàn)其具有殺滅結(jié)核桿菌的活性以來(lái),是臨床常用的抗結(jié)核藥物,無(wú)論在治療各型、各期結(jié)核均為首選藥物之一。目前,對(duì)異煙肼抗結(jié)核的機(jī)制研究仍不十分明確,有兩種推測(cè):Isoniazid被轉(zhuǎn)換為異煙酸,異煙酸作為煙酸的抗代謝物,代替煙酸被結(jié)合到NAD+中,受到欺騙的NAD+則不能催化正常的氧化還原反應(yīng)。其二,Isoniazid能抑制C24和C26飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換到C24和C26不飽和脂肪酸,而這些不飽和脂肪酸極有可能是
2、霉菌酸的前體,霉菌酸則是細(xì)菌細(xì)胞壁的一種關(guān)鍵成分,抑制霉菌酸的生物合成,INH則使細(xì)菌的耐酸性喪失,這種機(jī)制充分說(shuō)明了Isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌細(xì)胞壁作用的選擇性。異煙肼在大劑量使用時(shí),易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝毒性等不良反應(yīng),還會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)。而骨結(jié)核病人在病灶清除術(shù)后,為了殺滅體內(nèi)殘存的結(jié)核桿菌,需要口服或靜脈滴注大劑量的異煙肼兩年以上。療程過(guò)長(zhǎng),劑量過(guò)大,不僅影響了病人的日常生活,嚴(yán)重的副作用會(huì)令病人拒絕繼續(xù)治療,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率居高
3、不下。 將異煙肼制成植入劑,在術(shù)后放入病灶處,藥物在病灶處緩慢釋放,可以達(dá)到很高的濃度,殺滅病灶內(nèi)殘存的結(jié)核桿菌。同時(shí),骨結(jié)核處的血供較差,藥物較難隨著血液循環(huán)到達(dá)其他部位而產(chǎn)生副作用。本實(shí)驗(yàn)植入劑所選用的輔料是一種新型材料乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolie)acid,PLGA),這種材料對(duì)機(jī)體無(wú)任何毒副作用,而且具有很好的組織相容性,不會(huì)刺激病灶及其周?chē)慕M織,使病人產(chǎn)生不適感;還有很好的可生物
4、降解性,藥物釋放完全后,會(huì)在體內(nèi)降解,其降解產(chǎn)物同樣不會(huì)對(duì)人體造成傷害。因此,只需在術(shù)后植入體內(nèi),不必象傳統(tǒng)的植入劑,藥物釋放完后需手術(shù)取出植入骨架,避免給病人造成痛苦。 在體外釋放度試驗(yàn)中,采用反相高效液相色譜法RP-HPLC測(cè)定異煙肼植入劑的體外釋放度和累積釋藥量;在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、生物利用度和組織內(nèi)分布的研究中,仍采用高效液相色譜法測(cè)定家兔體內(nèi)藥物的血藥濃度和組織濃度。這種方法簡(jiǎn)單、易行,專屬性強(qiáng),靈敏度高。 本實(shí)
5、驗(yàn)采用壓模成型法來(lái)制備植入劑。在進(jìn)行異煙肼植入劑的處方篩選過(guò)程中,以藥物的累積釋放度為指標(biāo),同時(shí)結(jié)合相似因子f2,首先進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn),確定影響藥物釋放的主要因素,在此基礎(chǔ)上,以載藥量及有機(jī)溶劑為變量,進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn),采用綜合評(píng)分法確定最優(yōu)處方。 在異煙肼植入劑藥物釋放機(jī)制的研究中,釋放曲線用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi、Peppas方程及Hixson-Crowell方程進(jìn)行擬合,結(jié)果表明,在釋放的前10天,即0~216h,用Higu
6、clli方程擬合,相關(guān)系數(shù)為0.98919,10天之后,釋放曲線用零級(jí)方程擬合結(jié)果較好,相關(guān)系數(shù)為0.99245,說(shuō)明此段藥物的釋放是以較穩(wěn)定的速率恒速釋放;2000h后,藥物的累積釋放達(dá)90%以上,認(rèn)為藥物釋放完全。而植入劑的整體釋放行為較符合Higuchi方程。 在異煙肼植入劑的體內(nèi)研究中,以普通異煙肼片為參比制劑,進(jìn)行了家兔的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、相對(duì)生物利用度和組織分布的研究。藥時(shí)曲線用3p97處理,結(jié)果基本符合單室模型,AU
7、C采用統(tǒng)計(jì)矩原理計(jì)算(由于取樣有一定的難度,因此,體內(nèi)在體內(nèi)研究中,僅取了6個(gè)點(diǎn))。結(jié)果顯示,異煙肼植入劑在家兔體內(nèi)的代謝符合一室模型,脊柱肌肉組織中的Cmax明顯高于其它組織,藥物吸收也優(yōu)于其他部位。異煙肼植入劑在家兔體內(nèi)的作用時(shí)間比同劑量的異煙肼普通片長(zhǎng),分布更廣,可以有效的降低給藥頻率和毒副作用。 總之,本實(shí)驗(yàn)制備的異煙肼植入劑工藝簡(jiǎn)單,可行,體外釋放可達(dá)2000h。藥物的體外、體內(nèi)測(cè)定方法準(zhǔn)確、可靠;家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研
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