抗腫瘤藥物鹽酸埃羅替尼的合成研究.pdf

1、鹽酸埃羅替尼是由羅氏、奧西及基因泰克制藥公司共同研發(fā)的一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，在臨床上可用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和晚期胰腺癌，由于具有優(yōu)良的抗腫瘤活性和巨大的市場(chǎng)上潛力，其合成方法受到廣泛關(guān)注。鹽酸埃羅替尼已有文獻(xiàn)報(bào)道方法各具有不同的缺點(diǎn)和弊端，開發(fā)出新的更簡(jiǎn)潔、高收率、低成本的路線和工藝將具有較大的實(shí)際意義和價(jià)值。
　　 本論文對(duì)鹽酸埃羅替尼提出了新的合成方法，首先對(duì)其兩個(gè)關(guān)鍵中間體間氨基苯乙炔和4-氯-6，7-

2、二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉提出了新的合成路線，并對(duì)各個(gè)步驟的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，以期獲得最佳反應(yīng)收率;其次使兩個(gè)中間體發(fā)生親核取代反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸埃羅替尼。
　　 在4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的合成研究中，首先以香蘭素為原料經(jīng)過脫甲基，然后對(duì)羥基進(jìn)行醚化，后處理得到的產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行硝化，再氧化、酯化、還原、成環(huán)得到6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-4(3H)-喹唑啉酮，最后經(jīng)過氯化亞砜氯化得到

3、我們需要的關(guān)鍵中間體4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉，總收率最高為49.9％。
　　 對(duì)于間氨基苯乙炔的合成，首先使用廉價(jià)的間硝基苯甲醛為原料，首先通過Perkin反應(yīng)得到間硝基肉桂酸，然后進(jìn)行溴加成、脫溴化氫得到(Z)-β-溴-（3’-硝基苯基）-乙烯，最后經(jīng)過氫化鈉脫溴化氫、鐵粉還原得到另一關(guān)鍵中間體間氨基苯乙炔，總收率為45.2％。
　　 在兩個(gè)重要中間體的合成研究成功基礎(chǔ)之上，最后使其發(fā)生親核取代