Ganetespib和吉非替尼合成及其衍生物抗腫瘤活性篩選研究.pdf

1、目的：腫瘤的分子靶向藥物憑借其高效、低毒、特異性強(qiáng)的優(yōu)勢，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要研究方向。Ganetespib是一類人工合成的具有獨(dú)特三唑酮母核的小分子 Hsp90抑制劑，具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性和優(yōu)越的安全性，明顯優(yōu)于第一代格爾德霉素類 Hsp90抑制劑。吉非替尼作為已上市的酪氨酸激酶（EGFR-TK）口服小分子抑制劑，已成為治療非小細(xì)胞肺癌的三線單獨(dú)治療藥物。本課題對Ganetespib和吉非替尼的合成路線進(jìn)行優(yōu)化，不僅為Ganete

2、spib和吉非替尼的工業(yè)化合成提供新方法，還分別拓展合成（1H）1,2,4-三氮唑-5-酮衍生物和4（3H）喹唑酮啉衍生物，為新藥的研發(fā)提供候選藥物。
　　方法：⑴以苯胺衍生物為原料通過甲基化、胺基還原反應(yīng)、C-N偶聯(lián)反應(yīng)、酯交換反應(yīng)和關(guān)環(huán)反應(yīng)等一連串反應(yīng)合成以（1H）1,2,4-三氮唑-5-酮為母核的三唑類衍生物和化合物Ganetespib，通過1H-NMR、13C-NMR對所合成的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。⑵通過對催化劑、堿進(jìn)行反應(yīng)

3、條件的優(yōu)化，我們得到最佳的4（3H）喹唑啉酮的合成條件，即以2-鹵代苯甲酸衍生物為原料在水相中和3倍當(dāng)量脒鹽酸鹽反應(yīng)，加入10％催化劑CuCl2、4倍當(dāng)量堿 KOH，在80℃的條件下反應(yīng)12h，可得到理想產(chǎn)率的4(3H)喹唑啉酮衍生物，借助本方法優(yōu)化吉非替尼的合成路線，通過1H-NMR、13C-NMR對所得到的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。⑶運(yùn)用MTT的方法對合成的（1H）1,2,4-三氮唑-5-酮衍生物和4（3H）喹唑酮啉衍生物進(jìn)行體外抗腫瘤活

4、性測試。
　　結(jié)果：①完成18個(gè)三唑衍生物和Ganetespib的合成及表征。②發(fā)現(xiàn)了一種以2鹵苯甲酸衍生物為原料在水相中銅催化合成喹唑啉酮的新方法，完成12個(gè)喹唑啉酮衍生物和吉非替尼的合成與表征。③MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示部分（1H）1,2,4-三氮唑-5-酮為母核的三唑衍生物對HL60細(xì)胞在體外有抑制作用，其中化合物G8、G9、G12、G16優(yōu)于其他同類衍生物。4(3H)喹唑啉酮衍生物Q2和Q4對K562細(xì)胞在體外有較好的抑制作用。