ZD6474衍生物篩選及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、目的:ZD6474(Vandetanib，凡德他尼)為酪氨酸激酶抑制劑，具有良好的抗腫瘤特性，但其臨床研究中表現(xiàn)較多的毒副作用。在已有的研究基礎(chǔ)上，對自主研發(fā)的ZD6474衍生物進(jìn)行篩選和活性研究，以獲得高效、低毒的新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑，并為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾提供研究方向。
　　方法:建立均相時(shí)間分辨熒光法，以VEGFR-2和EGFR為檢測靶點(diǎn)篩選評價(jià)化合物的抑制活性；體外培養(yǎng)A431、H1975、A549和MDA-MB-231

2、腫瘤細(xì)胞，采用SRB法檢測化合物的增殖抑制活性并計(jì)算IC50，評價(jià)化合物的體外抗腫瘤活性；運(yùn)用胞質(zhì)分裂阻斷法進(jìn)行體外微核試驗(yàn)，檢測活性較好的化合物的致突變性；對活性化合物進(jìn)行小鼠急毒試驗(yàn)，觀察小鼠對化合物的急性毒性反應(yīng)；建立移植人非小細(xì)胞肺癌H1975裸鼠模型，對活性好、毒性小的化合物進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性評價(jià)。
　　結(jié)果:建立時(shí)間分辨熒光分析篩選方法，從自主研發(fā)的 ZD6474衍生物中篩選出8個(gè)活性較好的化合物（TY106、TY11

3、3、TY115、TY119、TY122、TY128、TY129、TY131），其中 TY106、TY115對 VEGFR-2和EGFR抑制作用均好于ZD6474；對8個(gè)活性化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究表明，活性化合物對選用的3種靶細(xì)胞（A431、H1975、A549）有不同程度的細(xì)胞增殖抑制作用。其中 TY106和TY115的腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用最明顯，且對非靶細(xì)胞（MDA-MB-231）生長影響很??；體外微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TY106和T

4、Y115對人外周血淋巴細(xì)胞不存在致突變性；急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 TY106低劑量給藥毒性反應(yīng)輕微，高劑量組小鼠表現(xiàn)出一定的急性毒性中毒癥狀， TY115沒有表現(xiàn)出毒性反應(yīng)；體內(nèi)抗腫瘤活性研究結(jié)果顯示75、150mg/kg的TY115對H1975的相對腫瘤增殖率為54.44%和39.54%，TY115對肺癌H1975具有療效。
　　結(jié)論:TY115體內(nèi)外抗腫瘤活性良好，沒有以往抗腫瘤藥物常見的毒性問題，具有成為一個(gè)有效、低毒的新型蛋