燈盞花素微球型鼻黏膜黏附給藥系統(tǒng)的構(gòu)建與評(píng)價(jià).pdf

1、目的：以黏附性聚合物可溶性淀粉為載體材料，制備具有黏膜黏附特性的燈盞花素淀粉微球，經(jīng)鼻腔途徑給藥，以期延長(zhǎng)藥物在鼻腔滯留時(shí)間，增加藥物的吸收；并對(duì)燈盞花素淀粉微球的鼻黏膜黏附性、鼻黏膜局部安全性及鼻黏膜吸收特性進(jìn)行研究，以探討燈盞花素黏附性淀粉微球經(jīng)鼻給藥的可行性。
　　方法：1.建立燈盞花素的HPLC分析測(cè)試方法。采用平衡法測(cè)定了燈盞花素在不同介質(zhì)中的平衡溶解度；以12小時(shí)藥物含量變化百分率為指標(biāo)，考察了溫度、pH對(duì)不同介質(zhì)中燈

2、盞花素穩(wěn)定性的影響。
　　2.以乳化交聯(lián)法制備空白淀粉微球；在單因素考察的基礎(chǔ)上，以成球程度及外觀均勻度為指標(biāo)，應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化其制備工藝；采用包埋法與主動(dòng)載藥法制備燈盞花素淀粉微球，以包封率及載藥量為指標(biāo)，選擇載藥微球的制備方法；從微球形態(tài)、粒徑及粒徑分布、吸水膨脹率、藥物釋放特性等方面對(duì)燈盞花素淀粉微球進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；以非粘附性粉末—活性炭炭粒為對(duì)照，采用在體蟾蜍上腭黏膜評(píng)價(jià)燈盞花素淀粉微球的黏膜黏附力。
　　3.采用在體

3、蟾蜍上腭黏膜評(píng)價(jià)燈盞花素淀粉微球的鼻黏膜局部安全性。
　　4.以燈盞花素為對(duì)照，采用立式擴(kuò)散池法考察燈盞花素淀粉微球的鼻黏膜滲透性；采用大鼠在體鼻循環(huán)灌流法考察燈盞花素淀粉微球經(jīng)鼻黏膜吸收特性。
　　結(jié)果：1.建立的燈盞花素的HPLC分析方法準(zhǔn)確、可靠、快捷，可滿足分析測(cè)試的要求；燈盞花素在 pH6.8 PBS、pH7.4 PBS、1.0％檸檬酸鈉、1.0%亞硫酸鈉、0.5%碳酸氫鈉、0.5%EDTA等介質(zhì)中的平衡溶解度（3

4、7℃）分別為7.18 mg·mL-1、11.38mg·mL-1、6.47 mg·mL-1、25.52 mg·mL-1、21.46 mg·mL-1、0.024 mg·mL-1。溫度對(duì)燈盞花素的pH7.4 PBS、0.5%亞硫酸鈉、1.0%亞硫酸鈉、0.5%碳酸氫鈉溶液12小時(shí)穩(wěn)定性有一定的影響；pH對(duì)燈盞花素的磷酸鹽溶液12小時(shí)穩(wěn)定性影響不顯著。
　　2.本文確定空白淀粉微球的制備工藝為：攪拌速度為1000r·min-1,交聯(lián)劑用量

5、4mL、水相濃度12%、水油體積比2.5/30(mL,v/v)；采用該工藝制備的淀粉微球粒徑大部分分布在30～70μm之間，占81.6%，平均粒徑為44.7μm。
　　本文確定載藥微球的制備方法為主動(dòng)載藥法；其制備工藝為：以2mL1.0%亞硫酸鈉為載藥介質(zhì)，燈盞花素與空白淀粉微球比例為20mg：100mg，吸附載藥時(shí)間為1小時(shí)。以該工藝制得的燈盞花素淀粉微球載藥量大于10.%，包封率大于60%。體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，燈盞花素淀粉微

6、球體外釋放 t1/2為189.31min，與燈盞花素（t1/248.83 min）相比，具有明顯緩釋作用。將燈盞花素淀粉微球的體外釋放曲線用不同釋放模型進(jìn)行線性擬合，以Higuchi方程模擬最好，說(shuō)明藥物從微球中釋放主要以被動(dòng)擴(kuò)散為主。燈盞花素淀粉微球的蟾蜍上腭黏膜纖毛清除速率為0.10±0.05 mm·min-1，與活性炭粒（0.38±0.08 mm·min-1）相比，清除速率顯著降低。
　　3.蟾蜍上腭給予燈盞花素淀粉微球后，

7、黏膜纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間為362.5±36.4min，是生理鹽水（黏膜纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間為392.5±36.4min）的92.4%；經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組的黏膜纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間無(wú)顯著性差異。光學(xué)顯微鏡下觀察可見(jiàn)蟾蜍上腭黏膜完整，纖毛致密，排列整齊。
　　4.燈盞花素淀粉微球經(jīng)犬、小型豬、家豬離體鼻黏膜的滲透系數(shù)（×10-3cm·min-1）分別為5.295±0.637、4.06±1.14、1.885±0.150。其中，燈盞花素淀粉微球經(jīng)犬與家豬

8、離體鼻黏膜的滲透系數(shù)、小型豬與家豬離體鼻黏膜的滲透系數(shù)之間存在顯著性差異。燈盞花素淀粉微球經(jīng)大鼠在體鼻黏膜的吸收速率常數(shù)（×10-3 min-1）為2.027±0.994，與原料組（2.242±0.418）無(wú)顯著性差異。
　　結(jié)論：1.以乳化交聯(lián)法制備的淀粉微球成球程度及大小均勻度較好，以主動(dòng)載藥法制備燈盞花素淀粉微球包封率及載藥量較高；燈盞花素淀粉微球具有一定的黏膜黏附作用。
　　2.燈盞花素淀粉微球無(wú)明顯的鼻纖毛毒性。<