骨腫瘤靶向性殼聚糖基載藥體系的研究與應用.pdf

1、骨腫瘤是發(fā)生于骨骼的惡性腫瘤，發(fā)病率較高，常常造成病人的肢體殘疾甚至危及生命?；熓悄壳爸委煿悄[瘤必不可少的步驟，化療的主要作用在于劑量強度效應，即隨著劑量的增加，其對腫瘤細胞的殺傷作用將明顯增加，兩者之間呈直線關系。但是，化療也常帶來短效和長效的毒副作用，由于嚴重的毒副作用，有時不得不停止用藥，致使生存率長期徘徊不前。因此，研制骨靶向藥物，特別是能特異性地將藥物轉運至骨腫瘤組織，從而減小其在非骨組織的分布和結合的載體分子具有非常重要的

2、意義。本文利用大黃酸與骨組織中羥基磷灰石結合的特異性，同時鑒于大黃酸的抗腫瘤性及其能協同甲氨蝶呤作用等性能，將大黃酸偶聯于殼聚糖，制備出了包埋有抗骨腫瘤藥物甲氨蝶呤的納米粒，體外實驗顯示出了較好的骨腫瘤組織靶向性。
　　本文首先考察了大黃酸在骨組織液模擬液中的親骨性。通過單因素考察，實驗表明：在親和時間60min，pH為6.8及大黃酸的濃度為7.62mg/ml時，親和量為7.48±0.03μmol/g(n=3)。大黃酸呈現良好的骨

3、親和性，說明大黃酸具備作為骨靶向靶頭的條件。
　　以殼聚糖為載體材料，利用大黃酸活性酯與殼聚糖?；磻苽浯簏S酸偶聯殼聚糖。紫外光譜、紅外光譜等表征方法均驗證了大黃酸與殼聚糖的偶聯。單因素實驗考察大黃酸偶聯殼聚糖的制備因素，得出其優(yōu)化工藝為：大黃酸活性酯與殼聚糖質量比為2.3:1、反應溫度為35℃、反應時間為10h時偶聯比為15。
　　利用離子交聯法，三聚磷酸鈉為交聯劑，以甲氨蝶呤為模型藥物，制備出了大黃酸偶聯殼聚糖載藥納米

4、粒。其中，甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖納米粒的優(yōu)化工藝為：交聯劑濃度為1.5mg/ml、大黃酸-殼聚糖濃度為2.5mg/ml、交聯劑與大黃酸-殼聚糖質量比為1:5、pH為5.0、甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖質量比為4:20以及偶聯比為15。紅外光譜、X射線衍射等表征方法均驗證了聚合物與交聯劑發(fā)生了交聯。制備得到的納米粒形態(tài)圓整，粒徑大小可控制在200~300nm之間，制備的納米粒顯示具有良好的物理穩(wěn)定性。
　　探索了甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚

5、糖納米粒的體外釋放行為及機制，載藥納米粒的甲氨蝶呤體外釋放試驗中顯示藥物具有初期的突釋和后期的緩慢釋放。研究發(fā)現藥物的釋放更加符合一級釋放模型(First-order)，對藥物的釋放進行Korsmeyer-Peppas擬合發(fā)現甲氨蝶呤的釋放為非Fickian擴散或不規(guī)則擴散。
　　偶聯物和納米粒的親骨性實驗表明：隨著大黃酸偶聯數的增加，偶聯物和納米粒的親和率增大，偶聯比為15時，納米粒的親和率為(58.02±1.58)％。相同偶聯