硫甲基化修飾的天然格爾德霉素衍生物的發(fā)現(xiàn)及生物合成初探.pdf

1、格爾德霉素(Geldanamycin,GDM)屬于苯醌型安莎類抗生素,其作用靶點(diǎn)為熱休克蛋白90(Heat Shock Protein90,Hsp90),細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)表明格爾德霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的殺傷作用。但是格爾德霉素水溶性很差,并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)有肝毒性。這些問題限制了格爾德霉素作為藥物的應(yīng)用,而只是作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行研究。近年來(lái),尋找水溶性好、肝毒性低的格爾德霉素衍生物成為新的研究熱點(diǎn),其中,17-AAG和17-DMAG已處于

2、臨床試驗(yàn)階段。
　　 本文通過分析吸水鏈霉菌17997格爾德霉素生物合成gdmP基因阻斷變株的次級(jí)代謝產(chǎn)物,發(fā)現(xiàn)了新的、有較強(qiáng)細(xì)胞毒性的格爾德霉素衍生物4,5-雙氫-19-S-甲基格爾德霉素。從此變株發(fā)酵液的乙酸乙酯提取物中,分離純化得到純品后,利用HR-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、1H-1HCOSY、HSQC和HMBC等技術(shù)確定了該化合物的結(jié)構(gòu),并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行了初步研究。同時(shí)采用MTT法測(cè)定了4,5-雙氫

3、-19-S-甲基格爾德霉素對(duì)五種不同腫瘤細(xì)胞的活性,并與格爾德霉素進(jìn)行比較。
　　 結(jié)果顯示:4,5-雙氫-19-S-甲基格爾德霉素的水溶性相對(duì)格爾德霉素有很大提高；其溶液在光照條件下的穩(wěn)定性也優(yōu)于格爾德霉素。盡管4,5-雙氫-19-S-甲基格爾德霉素的抗腫瘤細(xì)胞活性較格爾德霉素有所下降,但仍顯示出較好的抗腫瘤細(xì)胞活性。
　　 與格爾德霉素相比,4,5-雙氫-19-S-甲基格爾德霉素在格爾德霉素的19位引入了硫甲基(-S