基于PLS變量篩選法的QSAR模型快速評價(jià)藥物的ADME活性.pdf

1、快捷地找出簡單明了的數(shù)學(xué)模型是QSAR研究發(fā)展的趨勢。本研究主要對PLS變量篩選方法進(jìn)行了探索，探討快速從大量分子描述符中提取與藥代動(dòng)力學(xué)活性參數(shù)重要相關(guān)的描述符的方法，選取藥物分子體內(nèi)吸收、分布、排泄等活性作代表，優(yōu)化描述符集，最終建立PLS回歸模型并進(jìn)行校驗(yàn)。如以134個(gè)化合物分子透Caco-2細(xì)胞層系數(shù)log(P)為例，首先通過DRAGON軟件快速計(jì)算這些分子的大量描述符，進(jìn)而根據(jù)變量方差、非零樣本數(shù)及變量間相關(guān)系數(shù)對其進(jìn)行預(yù)處理

2、；再通過多次利用PLS方法確定潛變量數(shù)A并計(jì)算相應(yīng)描述符的VIP值，快速篩選與活性密切相關(guān)的優(yōu)化描述符；最后應(yīng)用優(yōu)化描述符建立PLS回歸模型，并對模型進(jìn)行了嚴(yán)格的內(nèi)部外部檢驗(yàn)。從3764個(gè)描述符中快速選出了58個(gè)重要變量，PLS回歸方法進(jìn)行建模，得n=96，A=5，r=0.8548，RMSE=0.45，q=0.7576，RMSV=0.59，np=38，rp=0.7432,RMSP=0.60，模型評估能力好，穩(wěn)定性高，有一定外部預(yù)測能力，

3、說明利用PLS變量篩選法，能獲得重要相關(guān)變量，建立起具備良好性能的QSAR模型。同時(shí)，把該方法應(yīng)用到對人體小腸吸收、經(jīng)皮吸收和透胎盤屏障特性的模型分析中，獲得良好性能QSAR模型。借助原始變量的投影重要性指標(biāo)VIP來分析，與活性的重要相關(guān)的描述符，PLS變量篩選法為QSAR/QSPR研究中從大量描述符中提取具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測能力的描述符集，進(jìn)行 QSAR分析，提供了一種簡單快速的方法。
　　采用MEDV描述符來評估70個(gè)化合物的

4、血腦屏障通透性的PLSR模型得到了建立和驗(yàn)證。PLSR模型M1（n=57,A=4,m=39,r=0.9202,RMSE=0.28, F=71.87，q=0.7956, RMSV=0.44，np=13，Rp=0.6649,RMSP=0.78）具有良好的估計(jì)能力，高穩(wěn)定性，以及較好的預(yù)測能力。MEDV描述符能通過VSMP軟件簡單計(jì)算得到，能直接、快速地計(jì)算出一個(gè)分子的二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，表征出化合物分子環(huán)境中各原子的電性特征與原子間距離。MEDV

5、描述符能很好的用于透血腦屏障特性的預(yù)測。通過對 VIP值排序分析，獲得了一些對血腦屏障通透性有重要影響的描述符，從而推導(dǎo)化合物中主要影響其血腦屏障通透性的分子結(jié)構(gòu)有-CH3，-CH2-，=CH-，=C=，≡C-，-CH<，=CH<，=N-，-NH-，=O，和-OH。直觀、簡便地從分子二維結(jié)構(gòu)上對血腦屏障通透性進(jìn)行分析，這正是QSAR分析所期待的較理想結(jié)果。說明MEDV描述符也有可能較好地應(yīng)用到藥物的ADME參數(shù)的QSAR評估中。

6、　　最后選用103個(gè)藥物，采用PLS變量篩選方法對DRAGON和MEDV描述符進(jìn)行篩選，對該103個(gè)分子的藥物分子藥代動(dòng)力學(xué)的6個(gè)參數(shù)（包括人腸吸收、口服生物利用度、血漿蛋白結(jié)合率、分布容積、腎清除率和半衰期）進(jìn)行了系統(tǒng)QSAR分析，分別獲得了不同質(zhì)量的六個(gè)QSAR模型。評價(jià)得除口服生物利用度和半衰期外的四個(gè)模型，質(zhì)量較高，能用來可靠地預(yù)測其定義結(jié)構(gòu)應(yīng)用域范圍內(nèi)的藥物分子對應(yīng)活性，可快速、較系統(tǒng)預(yù)測對應(yīng)ADME活性。在DRAGON描述符