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文檔簡介
1、肺癌是癌癥死因之首,包括放射治療、化學治療、外科手術(shù)、藥物等的傳統(tǒng)療法并不能達到很好的效果。目前靶向蛋白激酶的小分子抑制劑成為新的抗腫瘤藥物的研究方向。
吉非替尼的問世讓很多非小細胞肺癌(NSCLC)患者看到了曙光,但后期出現(xiàn)的耐藥卻嚴重影響療效。目前上市的TKI有很多,但由于毒性、耐藥性的產(chǎn)生等很多原因,臨床應(yīng)用受到了限制。理想的蛋白激酶抑制劑需要既能克服耐藥,又有高活性、高選擇性,新一代的酪氨酸酶抑制劑(TKI)因此產(chǎn)
2、生。
EGFR上的T790M突變是第一代TKI產(chǎn)生耐藥的重要原因,由于結(jié)構(gòu)的改變使得TKI對ATP的競爭能力降低。2009年Zhou的新化合物WZ4002,能克服T790M的耐藥。以此為基礎(chǔ),我們自行設(shè)計了一系列化合物。經(jīng)過初期篩選,我們找到了一個能有效克服耐藥的化合物CEGF06。CEGF06在體外激酶活性檢測中效果顯著,EC50達到nM,能有效抑制含EGFR敏感突變/耐藥突變的腫瘤細胞的增殖。
通過激酶選
3、擇性實驗及EGFR沉默實驗,我們確定了EGFR為CEGF06的最主要靶點。對EGFR信號通路進行的研究,我們發(fā)現(xiàn)CEGF06對EGFR的抑制主要是通過PI3K途徑和Ras/MAPK途徑進行放大,通過AKT對CDK2的影響,使細胞周期阻滯在G1/S期。針對Caspase途徑和線粒體途徑的研究發(fā)現(xiàn),CEGF06并不是通過這兩條途徑引起H1975細胞的凋亡。
我們還研究了CEGF06的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)其除了能選擇性的抑制腫瘤細胞
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