閩南地區(qū)住院患者腦白質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)調(diào)查及基于DNA甲基化的靜觀遺傳學(xué)研究.pdf

1、腦白質(zhì)疏松癥(Leukoaraiosis，LA)是一種年齡相關(guān)的腦白質(zhì)病變，普遍存在于健康老年人群中的神經(jīng)影像表現(xiàn)。臨床發(fā)現(xiàn)，LA與認(rèn)知功能下降、步態(tài)異常和跌倒、抑郁、尿失禁、中風(fēng)和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在我國已經(jīng)進(jìn)入了人口老齡化社會(huì)的今天，LA導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)已經(jīng)成為當(dāng)前重大的公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。研究表明，LA是一種多因素多基因參與的復(fù)雜疾病。表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為探索LA的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。然而，

2、由于LA起病隱匿，常為公眾及醫(yī)務(wù)人員所忽視。我國關(guān)于LA流行病學(xué)的深入研究較少，整體資料不全。針對LA的流行病學(xué)調(diào)查、病理生理學(xué)、臨床表型和治療方法一直沒有達(dá)成共識(shí)，至今仍然存在各種爭議和挑戰(zhàn)。因此，開展系統(tǒng)的LA流行病學(xué)研究，了解影響LA發(fā)病率的主要因素，闡明LA的發(fā)病機(jī)制，對更好地預(yù)防和控制LA具有重要意義。
　　本課題的研究分兩部分內(nèi)容:(1)通過分析近5年住院患者的影像資料及臨床資料以反映閩南地區(qū)LA流行現(xiàn)狀，并對相關(guān)危險(xiǎn)

3、因素進(jìn)行分析，填補(bǔ)了LA在閩南地區(qū)的流行病學(xué)的空白。(2)首次應(yīng)用基因芯片研究LA病人的全基因組DNA甲基化水平，為LA的發(fā)病機(jī)制提供分子生物學(xué)方面的研究。
　　主要結(jié)果如下:(1)閩南地區(qū)≥40歲的LA患者患病率為61.89％，其中重度的LA3級(jí)患病率為11.3％;年齡、糖尿病、高血壓、吸煙是LA獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(2)通過甲基化芯片數(shù)據(jù)的差異篩選，分別在LA發(fā)生和發(fā)展中篩選出152個(gè)和198個(gè)顯著差異甲基化;GO分析發(fā)現(xiàn)所有差異甲

4、基化基因主要富集在8條信號(hào)通路，主要是免疫反應(yīng)、T-cell共刺激、T-cell受體細(xì)胞通路、干擾素介導(dǎo)的信號(hào)通路、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元-神經(jīng)元突觸傳遞、細(xì)胞粘附和凋亡等;差異基因的甲基化基因經(jīng)焦磷酸測序得到驗(yàn)證，它們通過調(diào)控基因的表達(dá)而參與LA的發(fā)生和發(fā)展。
　　本研究首次獲得了人群LA及其亞型的患病率，明確了中老年人群LA的流行病學(xué)特征。甲基化芯片技術(shù)揭示了LA中存在大量的DNA甲基化。LA發(fā)生和發(fā)展中的顯著差異甲基化主要集中