最終滅菌藥品無菌保證體系和參數(shù)放行的關(guān)鍵控制因素探討.pdf

1、滅菌是指將物品中污染的微生物殘存概率下降至一定水平，以無菌保證水平SAL表示，最終滅菌的產(chǎn)品微生物存活概率不得高于10-6。對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品而言，無菌檢驗(yàn)法相當(dāng)于最后一道把關(guān)，以檢驗(yàn)其在滅菌過程中可能存在的問題。但基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的取樣方法不管多么完善都存在著檢驗(yàn)結(jié)果不同程度的差異，因此憑無菌檢查法結(jié)果來判別批產(chǎn)品是否無菌并不能確保無菌藥品的“無菌”質(zhì)量?！皡?shù)放行法”系指藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)有效的控制、監(jiān)測(cè)以及滅菌工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)資料，對(duì)產(chǎn)品的無

2、菌特性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以替代根據(jù)成品無菌檢查結(jié)果的放行系統(tǒng)。本課題主要通過無菌檢查局限性研究、最終濕熱滅菌產(chǎn)品無菌保證實(shí)施參數(shù)放行的理論基礎(chǔ)研究、法律法規(guī)研究以及關(guān)鍵控制因素研究，采取嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施、科學(xué)的工藝參數(shù)選擇、有效的驗(yàn)證，確保取消無菌檢驗(yàn)后，不增加存在無菌缺陷的產(chǎn)品流入市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，防止產(chǎn)品質(zhì)量事故的發(fā)生。 1國內(nèi)外實(shí)施參數(shù)放行的現(xiàn)狀 1987年，美國食品與藥品管理局(FDA)頒布了《參數(shù)放行政策指南》，正式將參數(shù)

3、放行的申請(qǐng)和實(shí)施法律化，參數(shù)放行由此載入了GMP發(fā)展的史冊(cè)。隨后澳大利亞、新加坡、加拿大、巴西、智利、哥侖比亞、德國、西班牙、英國、墨西哥、荷蘭、日本等國也相繼實(shí)施了參數(shù)放行，歐洲藥典第三版提出了實(shí)施參數(shù)放行的可行性，并于2001年9月起，歐盟施行統(tǒng)一的參數(shù)放行指南。因此，參數(shù)放行正在被越來越多的國家所認(rèn)可采納。但是，各國實(shí)施參數(shù)放行，不屬于國家強(qiáng)制執(zhí)行的范圍，準(zhǔn)確地說，它是實(shí)施GMP倡導(dǎo)的目標(biāo)，目前一般均由企業(yè)自愿申請(qǐng)。我國于2005

4、年3月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)最終滅菌法大容量注射劑為期兩年的參數(shù)放行試點(diǎn)，試點(diǎn)期間參數(shù)放行與無菌檢驗(yàn)并行。我省所有最終滅菌大容量和小容量注射劑的生產(chǎn)企業(yè)均采取的靠成品無菌檢查結(jié)果來放行的方法，“參數(shù)放行”探索試點(diǎn)工作還未開展。 但齊二藥假藥案件和“欣弗”不良事件所引發(fā)的藥品安全問題，已經(jīng)給中國制藥行業(yè)帶來很大的震動(dòng)，大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始審視無菌檢驗(yàn)的局限性，從

5、保障藥品安全角度出發(fā)，企業(yè)真誠地希望從學(xué)習(xí)、理解參數(shù)放行中走出實(shí)施GMP的新路，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)控制、軟件管理的升級(jí)轉(zhuǎn)變。企業(yè)試行參數(shù)放行的積極性很高、迫切性很強(qiáng)，但對(duì)我省企業(yè)而言，均不知道開展如何參數(shù)放行?怎樣采取有效控制措施來確保產(chǎn)品的最終質(zhì)量這是企業(yè)急需解決的課題。 2最終濕熱滅菌產(chǎn)品無菌保證和實(shí)施參數(shù)放行的理論基礎(chǔ)研究 本課題的研究表明最終產(chǎn)品的無菌質(zhì)量取決于兩個(gè)因素：滅菌前的含菌量控制及滅菌工藝的殺滅效果。在濕熱滅菌方

6、式下，微生物的存活數(shù)量取決于滅菌溫度和時(shí)間以及微生物的種類和初始存活數(shù)量，不同溫度下達(dá)到相同滅菌效果時(shí)，F(xiàn)T(T°C滅菌時(shí)間)將隨D值(微生物耐熱參數(shù))變化而變化。只要能確切掌握被滅菌產(chǎn)品在滅菌前其中微生物的污染狀況資料和實(shí)際的滅菌工藝(溫度和時(shí)間等)資料，那么，該滅菌批產(chǎn)品的無菌質(zhì)量就可得到客觀合理的評(píng)價(jià)。 3參數(shù)放行的法律法規(guī)研究和建議 《中華人民共和國藥品管理法》第十二條規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢

7、驗(yàn)，不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的不得出廠?！吨腥A人民共和國藥典》無菌制劑通則要求，無菌藥品須按無菌檢查法檢查。因此，實(shí)行參數(shù)放行不進(jìn)行無菌檢查的規(guī)定與我國的法律明確規(guī)定產(chǎn)品必須進(jìn)行全檢才能出廠的規(guī)定存在法律不明確以及依據(jù)不充分的問題。 參照美國FDA和歐盟等先進(jìn)國家關(guān)于參數(shù)放行的有關(guān)資料，結(jié)合我國的實(shí)際情況，參數(shù)放行是一種根據(jù)工藝過程參數(shù)對(duì)產(chǎn)品無菌特性進(jìn)行評(píng)價(jià)放行系統(tǒng)。在申請(qǐng)參數(shù)放行的企業(yè)中，產(chǎn)品的滅菌柜設(shè)滅菌工藝監(jiān)控器并使用生物或化學(xué)

8、指示劑，以確認(rèn)每批進(jìn)入滅菌柜的產(chǎn)品已經(jīng)完全滅菌。從法規(guī)的角度來看，監(jiān)控器及指示劑的結(jié)果可看產(chǎn)品的原始數(shù)據(jù)，只不過它的形式不是成品的無菌檢查而是前移到了工藝過程，這種方式可以滿足GMP要求。此外，企業(yè)嚴(yán)格控制滅菌前產(chǎn)品的微生物污染總數(shù)及其耐熱性，對(duì)已滅菌及未滅菌產(chǎn)品有嚴(yán)格的物理隔離措施，也就是說，不進(jìn)行無菌檢查的實(shí)質(zhì)，是強(qiáng)化了生產(chǎn)過程的微生物監(jiān)控并利用。對(duì)生產(chǎn)過程關(guān)鍵參數(shù)的控制來確保無菌，代替無菌檢查，而不是簡(jiǎn)單地取消無菌檢查。所以，本人

9、認(rèn)為現(xiàn)行的藥品管理法律、法規(guī)雖然對(duì)以參數(shù)放行替代無菌檢查不明確，但需要進(jìn)一步補(bǔ)充完善相關(guān)法規(guī)。 4參數(shù)放行法的關(guān)鍵控制因素研究 無菌保證系統(tǒng)是參數(shù)放行法中的一個(gè)重要概念，它包括控制產(chǎn)品無菌的一切相關(guān)要素。滅菌產(chǎn)品的無菌保證取決于生產(chǎn)過程中產(chǎn)品處方、滅菌設(shè)備、滅菌介質(zhì)、冷卻介質(zhì)、生產(chǎn)工藝及工藝環(huán)境、滅菌程序、滅菌工藝驗(yàn)證、容器及密封系統(tǒng)的完好性和嚴(yán)格的GMP管理以及良好的無菌保證體系等。實(shí)施“參數(shù)放行法”的必要條件是必須遵

10、照GMP，使用經(jīng)過驗(yàn)證的滅菌程序并嚴(yán)格對(duì)生產(chǎn)全過程進(jìn)行監(jiān)控以確保各項(xiàng)參數(shù)符合驗(yàn)證要求。實(shí)施參數(shù)放行應(yīng)對(duì)以下方面因素重點(diǎn)控制：(1)規(guī)范化的生產(chǎn)廠房和設(shè)施、合理的工藝布局；(2)充分驗(yàn)證的滅菌工藝；(3)容器的密封完好性經(jīng)過驗(yàn)證；(4)產(chǎn)品滅菌前含菌量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制；(5)用指示劑監(jiān)控每個(gè)滅菌批；(6)滅菌前后產(chǎn)品的防止混淆系統(tǒng)；(7)完善的清洗滅菌方法；(8)配備與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的高素質(zhì)專業(yè)技術(shù)人員；(9)嚴(yán)格供貨商審計(jì)質(zhì)量審計(jì)；(10)

11、企業(yè)對(duì)無菌保證系統(tǒng)實(shí)施文件化管理，采用風(fēng)險(xiǎn)分析-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防的方法對(duì)生產(chǎn)體系的各關(guān)鍵要素的失誤進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。 本課題研究的結(jié)論及意義： 1、憑無菌檢查法結(jié)果來判別批產(chǎn)品是否無菌并不能確保無菌藥品的“無菌”質(zhì)量，以致常常出現(xiàn)在出廠時(shí)產(chǎn)品無菌檢查合格，但臨床使用時(shí)仍然有因滅菌不完全而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)等問題發(fā)生，實(shí)行參數(shù)放行可對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的無菌質(zhì)量作出更科學(xué)合理的評(píng)價(jià)。 2、在濕熱滅菌方式下，微生物的存活數(shù)量取決于滅菌

12、溫度和時(shí)間以及微生物的種類和初始存活數(shù)量，最終滅菌產(chǎn)品要嚴(yán)格控制滅菌前的含菌量控制及滅菌工藝的殺滅效果，以確保產(chǎn)品無菌保證值不得高于10-6。 3、需要將最終滅菌無菌制劑的參數(shù)放行列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)來明確實(shí)施參數(shù)放行的國家法律法規(guī)依據(jù)、制訂《參數(shù)放行》的認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn)、出臺(tái)《最終滅菌無菌制劑參數(shù)放行審批規(guī)定》以及參數(shù)放行產(chǎn)品列入國家抽驗(yàn)品種來動(dòng)態(tài)監(jiān)控等，以進(jìn)一步完善相關(guān)法規(guī)。 4、如最終滅菌藥品企業(yè)有多年豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、配備

13、高素質(zhì)特別是熟悉滅菌工藝、設(shè)備和微生物的專業(yè)技術(shù)人員及完善的軟件管理系統(tǒng)，在較好實(shí)施GMP等現(xiàn)行規(guī)范的基礎(chǔ)上，對(duì)實(shí)行參數(shù)放行的規(guī)范化設(shè)計(jì)的廠房和設(shè)備、完善驗(yàn)證的滅菌工藝、良好的容器密封完好性、嚴(yán)格控制的滅菌前含菌量、指示劑監(jiān)控、防混淆系統(tǒng)、在線清洗滅菌、高素質(zhì)專業(yè)技術(shù)人員、供貨商資質(zhì)和物料質(zhì)量、風(fēng)險(xiǎn)控制等10項(xiàng)關(guān)鍵性因素進(jìn)行重點(diǎn)控制，企業(yè)可以申請(qǐng)并經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)后，通過實(shí)行參數(shù)放行法來替代成品無菌檢查試驗(yàn)。 如果說“驗(yàn)證”是GM