MDM2、p53基因多態(tài)性與暴露環(huán)境危險(xiǎn)因素對(duì)非吸煙女性肺腺癌易感性的研究.pdf

1、前言
　　 肺癌是發(fā)病率和死亡率上升最快、嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的惡性腫瘤之一。在全世界范圍內(nèi),肺癌位列男性惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位,位列女性惡性腫瘤發(fā)病的第四位和死亡的第二位。同樣在我國(guó),肺癌已居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)生率和死亡率的首位,女性惡性腫瘤發(fā)生率的第二位和死亡率的第一位。肺癌的發(fā)生與發(fā)展是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果。除了吸煙、工業(yè)廢氣污染、煤煙、油煙暴露等環(huán)境因素的作用,個(gè)體對(duì)肺癌的遺傳易感性也起著重要作用。目前越

2、來(lái)越多的分子流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)致癌物代謝酶基因、抑癌基因、DNA修復(fù)酶基因、細(xì)胞周期相關(guān)基因等基因多態(tài)性與肺癌遺傳易感性存在關(guān)聯(lián)。P53信號(hào)通路作為細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控中的重要調(diào)控因子,在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
　　 p53是重要的抑癌基因,阻滯細(xì)胞周期,進(jìn)行DNA的修復(fù),或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除,抑制了細(xì)胞的異常增生,維護(hù)了細(xì)胞基因組的穩(wěn)定。MDM2是P53蛋白最重要的抑制因子,主要通過(guò)介導(dǎo)P53蛋白的泛

3、素化降解。MDM2調(diào)節(jié)p53的另一個(gè)機(jī)制是通過(guò)與p53的反式激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合,抑制其轉(zhuǎn)錄活性。P53基因第72位密碼子的多態(tài),G＞C改變,導(dǎo)致精氨酸(Arg)被脯氨酸(Pro)取代,Pro型P53蛋白在抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力減弱。研究發(fā)現(xiàn)05372C等位基因與某些腫瘤的易感性升高有關(guān)。MDM2啟動(dòng)子區(qū)309位點(diǎn)T＞G多態(tài),G等位基因與轉(zhuǎn)錄因子SP1的親和力增強(qiáng),導(dǎo)致高水平的MDM2 mRNA和蛋白的表達(dá)以及隨后對(duì)p53功能的削弱

4、,有研究報(bào)道309G等位基因與肺癌的易感性升高有關(guān)。
　　 本次研究我們分析MDM2309T＞G和p5372G＞C兩個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與沈陽(yáng)市非吸煙女性肺腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,并探索暴露危險(xiǎn)因素與基因多態(tài)性的交互作用,來(lái)了解沈陽(yáng)市非吸煙女性肺腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,有助于對(duì)肺癌高危人群的篩查、及早診斷和治療。
　　 實(shí)驗(yàn)對(duì)象與方法
　　 本研究采取病例對(duì)照的研究方法,病例選取為沈陽(yáng)市三級(jí)甲等醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的有明確組織

5、病例學(xué)確診的非吸煙女性肺腺癌患者274例,用頻數(shù)匹配的方法選取同期在體檢中心體檢的286例非吸煙健康女性作為對(duì)照。收集所有研究對(duì)象的血液標(biāo)本,并通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的形式獲取研究對(duì)象人口學(xué)及環(huán)境暴露因素的資料。
　　 應(yīng)用經(jīng)典酚-氯仿法提取血液中DNA,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Taqman real-time PCR)方法進(jìn)行DNA擴(kuò)增和MDM2SNP309(rs2279744)和p53SNP72(rs1042522)位點(diǎn)基因多態(tài)性的檢

6、測(cè)。用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。以x2檢驗(yàn)比較人口學(xué)特征、相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露、SNP基因型在病例組和對(duì)照組之間的分布是否有差異。以單因素和多因素Logistic回歸模型計(jì)算各因素的比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI),分析基因型多態(tài)與肺癌的相關(guān)關(guān)系及基因與暴露環(huán)境危險(xiǎn)因素的交互作用。
　　 結(jié)果
　　 與MDM2309位點(diǎn)TT基因型人群

7、相比,攜帶GG基因型人群發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性為1.93倍(OR=1.93,95%CI=1.12.3.30,P=0.016);TG/GG攜帶者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)同樣明顯高于野生型TT,OR=1.48,95%CI=1.10-2.16,P=0.045。P5372位點(diǎn)GC基因型患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于GG基因型,OR=1.61,95%CI=1.10-2.35,P=0.014;攜帶突變基因型CG/CC的人群發(fā)生肺腺癌的危險(xiǎn)性是攜帶GG基因型人群的1.45倍,

8、OR=1.45,95%CI=1.02-2.06,P=0.037。有烹飪油煙暴露者患肺癌的危險(xiǎn)性增高,OR=1.48,95%CI=1.04-2.12,P=0.019。既有油煙暴露同時(shí)具有MDM2309GG基因型的危險(xiǎn)性較309TT且無(wú)油煙暴露者高達(dá)2.86倍(95%CI=1.24-6.60)。既有油煙暴露同時(shí)攜帶p53GC/CC的危險(xiǎn)性較p53GG且無(wú)油煙暴露者顯著增高(OR=2.11,95%CI=1.28-3.46)。多因素Logist