生物降解脂肪族聚碳酸酯的合成及在甲磺酸帕珠沙星控釋體系的研究.pdf

1、生物降解聚合物材料為載體的藥物控制釋放技術(shù)的研究是目前最為活躍的研究熱點(diǎn)之一。控制釋放體系與傳統(tǒng)制劑相比，具有提高藥效、降低藥物毒性以及提高患者耐受性等優(yōu)點(diǎn)。脂肪族聚碳酸酯是一類具有良好生物相容性、低毒、可生物降解的聚合物，并且降解時(shí)不會(huì)釋放大量酸性物質(zhì)，是一種很有應(yīng)用前景的藥物載體材料。對(duì)于如何實(shí)現(xiàn)脂肪族聚碳酸酯的功能化已引起了眾多研究者的關(guān)注。甲磺酸帕珠沙星(PZFX)是一類新型的喹諾酮類抗菌藥，具有高效廣譜抗菌性，而甲磺酸帕珠沙星

2、的控釋制劑目前未見報(bào)道。因此，對(duì)于PZFX的合成及控釋制劑的研究無疑是目前的熱點(diǎn)和前沿。 基于此，本論文的主要工作圍繞從設(shè)計(jì)PZFX的合成途徑、實(shí)現(xiàn)PZFX的可控釋放以及增強(qiáng)脂肪族聚碳酸酯的功能性方面著手。通過含親水基團(tuán)的第三單體的引入，合成了兩種新型的脂肪族聚碳酸酯，顯著改善了聚碳酸酯的非酶降解性和載藥釋藥性能。并將羧甲基殼聚糖(CMC)和合成的聚碳酸酯作為藥物載體材料應(yīng)用到PZFX的控制釋放體系。通過對(duì)聚合物的降解機(jī)制、載藥

3、特性及釋藥規(guī)律深入探討，使其在藥物載體領(lǐng)域具有重要的研究?jī)r(jià)值。主要研究工作如下： 以高聚物負(fù)載型雙金屬陰離子配位化合物為催化劑，通過二氧化碳(CO2)、環(huán)氧丙烷(PO)和馬來酸酐(MA)的三元開環(huán)共聚合反應(yīng)，成功獲得了一種新型的生物相容性好的脂肪族聚碳酸酯-聚[碳酸(亞丙酯-CO-馬來酸酐)酯](PPCMA)。對(duì)CO2、PO和MA共聚反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行分析和探討，進(jìn)一步利用光譜、核磁等分析手段，對(duì)PPCMA的結(jié)構(gòu)、共聚單元的鏈接方式及

4、聚集態(tài)等進(jìn)行了深入研究。所獲理論分析結(jié)論和實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。由于PPCMA的主鏈中引入了易水解的酯單元MA，當(dāng)聚合物中fMA=11.46％1時(shí)，PPCMA的非酶降解性能為聚碳酸亞丙酯(PPC)的6倍，并且隨著MA含量的增加，共聚物的降解速率提高。深入研究和討論了PPCMA的熱降解方式、熱分解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和熱降解機(jī)理。熱分析結(jié)果表明，PPCMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熱分解溫度較PPC分別提高了約20℃和16℃。通過計(jì)算得到的熱分解表觀活化能為78

5、.44～81.04 KJ/mol，反應(yīng)遵循Sigmoidal中的A2成核和生長(zhǎng)機(jī)理。 通過陰離子配位聚合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)二氧化碳(CO2)、1，2-環(huán)氧丁烷(BO)與ε-己內(nèi)酯(CL)的三元共聚，得到新型脂肪族聚碳酸酯--聚[碳酸(亞丁酯-co-ε-己內(nèi)酯)酯] (PBCCL)。對(duì)共聚反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，得到富含CO2和CL單元的PBCCI，產(chǎn)物。PBCCL的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熱分解溫度較二氧化碳-環(huán)氧丁烷的二元共聚物(PBC)分別提高了約

6、40℃和20℃。同時(shí)，由于引入了易水解的羧酸酯單元，當(dāng)CL摩爾分?jǐn)?shù)為15.47％時(shí)，PBCCL的降解能力為PBC的5倍。且通過控制PBCCL中CL單元的含量可調(diào)節(jié)PBCCL的降解速率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)材料的可控降解。 采用細(xì)胞生長(zhǎng)抑制法(MTT)對(duì)聚合物PPCMA、PBCCL的體外細(xì)胞毒性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，聚合物PPCMA、PBCCL的不同浸提液濃度組的細(xì)胞毒性級(jí)別均為0級(jí)或1級(jí)，對(duì)細(xì)胞無毒性反應(yīng)，說明其生物相容性良好。

7、文獻(xiàn)報(bào)道合成甲磺酸帕珠沙星的反應(yīng)步驟均為6步以上，本工作縮短了反應(yīng)步驟，采用新的5步反應(yīng)。以(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1，2,3-de][1，4]苯并嗯嗪-6-羧酸乙酯為起始原料，解決了引入手性中心的問題。經(jīng)親核取代、酯水解及選擇性脫羧、環(huán)合、水解、霍夫曼降解、成鹽得目標(biāo)化合物。在對(duì)反應(yīng)機(jī)理分析的基礎(chǔ)上對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，使總收率較文獻(xiàn)提高8％左右，達(dá)51.6％。 羧甲基殼聚糖是一種水溶

8、性的殼聚糖衍生物，本工作以戊二醛為交聯(lián)劑，采用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備了包覆甲磺酸帕珠沙星的CMC微球。通過對(duì)微球的制備工藝優(yōu)化，制得的CMC-PZFX微球平均粒徑為7.52μm、并且粒度分布范圍較窄，載藥量、包封率分別為27.9％、72.5％。CMC-PZFX微球具有明顯的緩釋特性，釋放時(shí)間達(dá)1周左右。微球體外釋藥特性表現(xiàn)為兩段釋放模式，包括突釋階段以及其后的緩慢釋放階段，并且釋放特性符合Higuchi方程模式。CMC-PZFX微球有望作為

9、長(zhǎng)效制劑應(yīng)用于局部感染性疾病的治療。 采用復(fù)相乳液(W/O/W)溶劑揮發(fā)法制備了PPCMA-PZFX微球。通過調(diào)節(jié)微球的制備因素(如壁材與囊心比例、穩(wěn)定劑明膠濃度、攪拌速率等)，得到了形貌規(guī)整、表面光滑的載藥微球，微球平均粒徑為2.09μm，載藥量和包封率分別達(dá)到22.9％和82.1％。PPCMA-PZFX微球的藥物體外釋放研究在pH 7.4的磷酸緩沖溶液中進(jìn)行，PPCMA微球具有明顯的緩釋效果，經(jīng)過突釋后，其后持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)5

10、～6周。該研究成果對(duì)PPCMA附載水溶性小分子藥物具有了重要的參考意義。 以不同組成的PBCCL作為壁材，采用復(fù)相乳液(W/O/W)溶劑揮發(fā)法制備了PBCCL-PZFX微球。對(duì)微球載藥性能和釋藥性能的影響進(jìn)行了系統(tǒng)研究，獲得了平均粒徑大約1 μm，形貌規(guī)整、表面光滑的微球，其中載藥量為38.21％的PBCCL微球，包封率達(dá)87.90％。PBCCL-PZFX微球具有明顯的緩釋特性，釋放時(shí)間可達(dá)24 d。微球體外釋藥特性表現(xiàn)為兩段釋

11、放模式。微球的釋藥性能與聚合物的性質(zhì)關(guān)系密切，隨著聚合物中fCL增大，所得微球的釋藥速率提高。 本論文設(shè)計(jì)合成的聚合物PPCMA和PBCCL，解決了脂肪族聚碳酸酯在加工性能、降解速率等方面存在的缺陷。PPCMA、PBCCL微球?qū)λ幬锛谆撬崤林樯承潜憩F(xiàn)出良好的控制釋放性能，而且可以通過調(diào)節(jié)聚合物性質(zhì)進(jìn)一步控制藥物的釋放速率。與CMC相比，PPCMA和PBCCL顯現(xiàn)出更大的應(yīng)用前景。該研究為脂肪族聚碳酸酯在生物醫(yī)藥載體上的功能化提供