血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與脂肪肝和代謝綜合征的關(guān)系.pdf

1、研究背景:
　　 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspeptidase，γ-GGT)(簡稱GGT)是含有巰基的線粒體酶，是負(fù)責(zé)細(xì)胞外谷胱甘肽代謝的關(guān)鍵酶之一，在谷氨酰循環(huán)中催化谷氨?；鶑墓入赘孰幕蚱渌劝滨；奈镔|(zhì)中轉(zhuǎn)移到氨基酸上，形成γ-谷氨酰氨基酸，為細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的再合成提供原料氨基酸[1]。GGT具有高度排泌活性且有多種同工酶，是一種靈敏、簡易、經(jīng)濟(jì)的檢測指標(biāo)，廣泛存在于生物體內(nèi)，人體內(nèi)各組織細(xì)胞中均可見

2、[2]，如肝、膽、腎、胰、腸、心、腦、前列腺等的細(xì)胞膜，最多見于分泌或吸收能力強(qiáng)的富含蛋白質(zhì)的組織，如膽管、胰腺、腎臟、附睪等。人體血清中的GGT是肝膽酶，主要來自肝膽組織，肝臟中的GGT由肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞線粒體所產(chǎn)生，局限于肝細(xì)胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中，經(jīng)膽道排泌。
　　 脂肪肝是一種與不良飲食習(xí)慣及不良飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)的可逆性疾病[3]，是一種多病因引起的并與生活方式密切相關(guān)的獲得性疾病，由于過多的脂肪堆積在肝臟內(nèi)形成。近年來，脂肪

3、肝的發(fā)病率呈逐年上升，特別是在青壯年中的發(fā)病率明顯上升，這可能與人們的生活水平普遍提高，不注意飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，攝食高脂肪、高能量食品，過度飲酒及預(yù)防保健措施相對(duì)滯后密切相關(guān)。脂肪肝的發(fā)病特點(diǎn)與其病因和病理程度有關(guān)[4]。
　　 代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的聚集，目前已是嚴(yán)重影響人群健康的重大疾病之一。代謝綜合征的四個(gè)基本組分是:向心性肥胖、糖耐量減低、高脂血癥及高

4、血壓。近年來，圍繞胰島素抵抗這一核心病理基礎(chǔ)，廣義的代謝綜合征還涉及到高尿酸血癥、脂肪肝、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激、睡眠呼吸暫停、微量蛋白尿、多囊卵巢綜合征等多個(gè)組分。由于血清中的GGT主要存在于肝膽細(xì)胞，所以長期以來，臨床上認(rèn)為此酶的升高主要與肝、膽疾患和飲酒有關(guān)[5]，也有文獻(xiàn)提到此酶的升高與胰腺炎、腎功能衰竭、心肌損傷、糖尿病或服用某些藥物有關(guān)，但升高的原因多不明確且僅為輕度升高。因此，GGT在肝膽疾患以外的臨床應(yīng)用常被忽略，更未被

5、視為疾病的預(yù)示指標(biāo)。近來有研究表明GGT可能是體內(nèi)氧化應(yīng)激的一個(gè)指標(biāo)，反映體內(nèi)代謝產(chǎn)生的活性氧，可能損傷多個(gè)組織和臟器[5]，其活性即使在參考范圍內(nèi)的偏高值時(shí)，也與多種心血管疾病危險(xiǎn)因素（如腹部肥胖、高血壓、空腹血糖異常、高密度脂蛋白膽固醇減少、LDL-C增加或甘油三酯等）、代謝綜合征或胰島素抵抗有很大的關(guān)系。已有研究顯示:在GGT升高組中，觀察對(duì)象的體重指數(shù)、收縮壓、餐后2小時(shí)血糖、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇均明顯

6、增高，而且肥胖、高血壓、糖尿病及高脂血癥的檢出率明顯高于正常組。代謝綜合征的主要后果為發(fā)生心血管疾病和2型糖尿病的危險(xiǎn)性增加。新的觀點(diǎn)認(rèn)為，代謝綜合征實(shí)際上是一種慢性炎癥綜合征，與動(dòng)脈粥樣硬化過程一樣，以脂肪源性前炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白介素-5釋放作為始動(dòng)因子，導(dǎo)致慢性血管內(nèi)膜炎癥，并啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，而導(dǎo)致GGT升高[6]。2000年的一份橫斷面研究[7]最先分析了GGT與代謝綜合征的關(guān)系:研究者觀察到GGT與體質(zhì)指數(shù)、收縮壓

7、、空腹胰島素水平和甘油三酯密切相關(guān)，校正了年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及飲酒等混雜因素后，GGT仍是代謝綜合征的獨(dú)立預(yù)測因子。
　　 然而，上述針對(duì)GGT與脂肪肝，GGT與代謝綜合征關(guān)系的研究多數(shù)是基于橫斷面設(shè)計(jì)，缺乏基于大樣本縱向監(jiān)測健康體檢隊(duì)列的長期觀察結(jié)果。在數(shù)據(jù)分析上，由于缺少重復(fù)測量信息，基本上采用傳統(tǒng)的Logistic回歸或Cox回歸模型進(jìn)行分析，忽略了同一個(gè)體不同測量時(shí)間點(diǎn)之間的聯(lián)系。為此，本研究依托本課題組已經(jīng)構(gòu)建的大型

8、縱向監(jiān)測健康體檢隊(duì)列，采用廣義估計(jì)方程模型系統(tǒng)分析GGT與脂肪肝，GGT與代謝綜合征之間的關(guān)聯(lián)，為脂肪肝和代謝綜合征的診斷、治療、預(yù)防提供依據(jù)。
　　 研究對(duì)象與方法:
　　 依托山東省立醫(yī)院和山東省千佛山醫(yī)院健康體檢中心體檢數(shù)據(jù)庫中的2005年1月至2010年10月的健康體檢人群的資料，構(gòu)建縱向監(jiān)測健康體檢隊(duì)列。本隊(duì)列中共包含166984人次，其中相當(dāng)一部分人的體格檢查數(shù)據(jù)組成縱向監(jiān)測隊(duì)列，從中篩選出6年內(nèi)查體三年以上

9、，且初次體檢時(shí)不患有本研究目標(biāo)疾?。ㄖ靖渭按x綜合征）的人群納入本研究，共計(jì)6513人（26256人次）。
　　 脂肪肝的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)2006年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，代謝綜合征的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2004年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 針對(duì)體檢數(shù)據(jù)庫中相關(guān)研究指標(biāo)的缺失值，本研究選取缺失值比例小于10％的體檢指標(biāo)，假設(shè)數(shù)據(jù)的分布服從多元正態(tài)分布，且數(shù)據(jù)的缺失模式為任意缺失，采用多重填補(bǔ)過程中的馬爾科夫

10、鏈蒙特卡羅（MarkovchainMonteCarlo，MCMC）方法填補(bǔ)，運(yùn)用SAS9.0軟件完成填補(bǔ)過程。
　　 將所有體檢對(duì)象的身體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血壓、血脂各項(xiàng)賦值得分相加，總分≥3的體檢對(duì)象的代謝綜合征賦值為1，總分＜3分的體檢對(duì)象的代謝綜合征賦值為0。賦值和描述過程采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。
　　 本研究的數(shù)據(jù)分析采用廣義估計(jì)方程(generalizedestimationequations，GEE)

11、模型，運(yùn)用SAS9.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
　　 研究結(jié)果:
　　 1體檢人群特征描述:
　　 本研究資料的人群，年齡集中在20-60歲之間，男性平均年齡40.5歲，女性平均年齡37.6歲。本研究隊(duì)列中體檢連續(xù)3年、4年、5年的人數(shù)相近，連續(xù)體檢6年的人數(shù)最少。連續(xù)體檢3年、4年、5年、6年的體檢者中，女性人數(shù)均多于男性。
　　 體檢人群血清GGT值呈現(xiàn)正偏峰。GGT值的四分位數(shù)點(diǎn)分別為11.0、15.0、

12、22.0、492.0，將人群的GGT水平分為4個(gè)等級(jí)，依等級(jí)由低到高的順序，各等級(jí)人數(shù)逐漸減少。
　　 本研究資料中，脂肪肝檢出2118人，檢出率8.1％;代謝綜合征檢出307人，檢出率1.2％。
　　 2廣義估計(jì)方程:
　　 在脂肪肝的多因素廣義估計(jì)方程分析中，調(diào)整了其它潛在的混雜因素后，GGT與脂肪肝的發(fā)生仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。且與GGT的0水平相比，1、2、3水平的OR值依次為:1.3163

13、、2.3634、3.7692，該三個(gè)水平與0水平比較，患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)的倍數(shù)逐漸增加，這表明GGT與脂肪肝的發(fā)生有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著GGT水平的增高，脂肪肝的患病風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢。
　　 在代謝綜合征的多因素廣義估計(jì)方程分析中，調(diào)整了其它潛在的混雜因素后，GGT與代謝綜合征的發(fā)生仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。且與GGT的0水平相比，1、2、3水平的OR值依次為:1.8036、2.9835、5.8480，即該三個(gè)水平與

14、0水平比較，患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)的倍數(shù)逐漸增加，這表明GGT與代謝綜合征的發(fā)生有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著GGT水平的增高，代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢。
　　 同樣地，在代謝綜合征的四個(gè)組分——超重或肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂的影響因素的因素廣義估計(jì)方程分析中，調(diào)整了其它潛在的混雜因素后，GGT與這四個(gè)組分的發(fā)生仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體檢指標(biāo)(P＜0.0001)。且GGT的1、2、3三個(gè)水平與0水平比較，患病的倍數(shù)逐漸增加，這

15、表明GGT與它們的發(fā)生均有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著GGT水平的增高，患病風(fēng)險(xiǎn)均呈增加趨勢。
　　 結(jié)論:
　　 (1)GGT是脂肪肝患病的影響因素，且呈明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。
　　 (2)GGT是代謝綜合征患病的影響因素，且呈明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。
　　 (3)GGT是代謝綜合征的四個(gè)組分——超重或肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂的影響因素，且呈明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。
　　 (4)GGT的升高對(duì)于