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文檔簡介
1、腫瘤是人類生命的最大威脅之一?;熓桥R床上治療腫瘤的重要手段,然而腫瘤耐藥性以及傳統(tǒng)藥物的非靶向性嚴重制約了化療效果。雖然科學家已經(jīng)發(fā)展出多種納米藥物輸送體系用于改善藥物抗腫瘤的活性和靶向性,但是合成納米材料的應用對生物安全性提出了新的挑戰(zhàn)。由于生物兼容性差,合成納米材料很容易被生物體識別并快速清除,此外,合成納米材料在體內產(chǎn)生非特異性積累可能會引起更為嚴重的副作用。
在自然界中,生物體可以自發(fā)地產(chǎn)生多種納米礦物用于功能組織的
2、構建,比如脊椎動物利用納米磷酸鈣組裝形成骨和牙。和人工合成納米材料不同,這些生物礦化納米材料擁有很好的生物相容性及穩(wěn)定性。本論文提出將化療藥物和生物礦化結合可以構建出基于仿生礦化的新型納米藥物。通過對順鉑和表阿霉素藥物的礦化修飾可以增強它們的抗腫瘤活性和選擇性,展示了仿生礦化策略在腫瘤治療中的應用前景。全文共分為六章:
第一章對腫瘤治療以及生物礦化進行了概述。介紹了腫瘤化療中所遇到的兩個重要問題:耐藥性和選擇性,綜述了納米技術
3、在腫瘤治療中的應用,并針對目前體系中的不足提出了基于仿生礦化的藥物納米化新策略從而引出了本研究的總體思路和目標等。
第二章對順鉑開展了原位礦化的修飾,并在體內和體外水平上評估了礦化順鉑顆??朔[瘤耐藥性的效果。研究發(fā)現(xiàn),通常順鉑進入細胞需要依賴于細胞膜表面的銅轉運蛋白(Ctr1)。Ctr1蛋白的表達下降是細胞對于順鉑產(chǎn)生耐藥性的重要原因,但礦化順鉑則通過內吞進入細胞而不再依賴Ctr1,這樣就規(guī)避了該耐藥機制。實驗表明,通過對順
4、鉑進行簡單的原位礦化處理就可以使其恢復對耐藥腫瘤的抑制效果。
第三章關注礦化順鉑納米顆粒的尺寸效應。通過仿生策略,可以合成出不同尺寸的礦化順鉑顆粒,分別為50,100和200 nm。這些納米礦化顆粒表現(xiàn)出不同的體內分布行為和腫瘤抑制效果,其中50nm尺寸的礦化順鉑顆粒具有最優(yōu)的腫瘤積累分布以及最長的血液循環(huán)時間。這表明礦化顆粒的尺寸控制可以進一步提高順鉑的腫瘤抑制效果,還能通過被動靶向性減輕副作用。
第四章將研究目標
5、轉向更為復雜的多藥耐藥。采用表阿霉素作為模型藥物,本章發(fā)展了基于一步溶液礦化策略用于制備藥物-混合小分子干擾RNA-磷酸鈣復合顆粒。該納米復合物能夠通過協(xié)同效應克服復雜的多藥耐藥性。其中混合的干擾RNA可以同時抑制藥物的泵出和細胞內的抗凋亡機制,這樣使表阿霉素的腫瘤抑制效果達到最大化。
第五章嘗試將表阿霉素和超順磁性氧化鐵納米顆粒復合發(fā)展透皮給藥策略。為了克服皮膚障礙,表阿霉素被連接到磁性生物礦物上,實現(xiàn)了磁靶向藥物傳遞。毒性
6、測試表明該種復合物能夠有效的抑制皮膚黑色素瘤的體外增殖;組織水平的透皮實驗顯示表阿霉素-超順磁氧化鐵復合物在外加磁場的幫助下,能夠以透過毛囊皮脂腺的方式進入深層次的皮膚組織中,這種穿透效應展示出該復合納米系統(tǒng)對于皮膚腫瘤原位治療的巨大潛力。
第六章對本論文的工作進行總結,提出了通過對藥物進行仿生礦化納米化的策略去改善腫瘤抑制效果,其特點是材料的生物相容性和生物穩(wěn)定性十分突出,而且原位礦化的處理方法十分簡單方便,所取得的效果也十
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