腫瘤的藥物治療r

1、第21章腫瘤的藥物治療,主要內(nèi)容,腫瘤概述抗癌藥物與藥物治療影響因素抗癌藥物的合理使用腫瘤藥物治療進(jìn)展,腫瘤(Tumor)與癌癥(Cancer),腫瘤(Tumor)希臘語tymbos（墳?zāi)梗?，拉丁語tumere（腫脹）英文：詞尾加-oma，如fibroma、adenoma等良性（不致死）和惡性（致死）細(xì)胞異常增殖癌癥(Cancer)惡性腫瘤。Hippocrates稱為爪樣突起、橫行侵犯的螃蟹上皮來源——癌(carci

2、noma)，經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移間皮來源——肉瘤(sarcoma)，經(jīng)血液循環(huán)擴(kuò)散，白血病(leukemia),癌癥由100多種疾病組成，治愈率約30％死亡率（約700萬人/年；中國約100/10萬）僅次于心血管疾病，與病毒性疾病、老年病并稱為“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的三大挑戰(zhàn)”癌癥的主要特點(diǎn)：⑴無法控制的細(xì)胞生長（接觸抑制失效）。⑵局部組織侵潤。⑶遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移。,腫瘤(Tumor)與癌癥(Cancer),主要癌癥的發(fā)病率/死亡率,癌癥的病因?qū)W,致癌

3、因素化學(xué)致癌物理致癌病毒致癌遺傳因素腫瘤多階段發(fā)生模型遺傳綜合征與腫瘤,化學(xué)致癌,1775年，Percivall Pott童年煙筒清掃工——男性陰囊癌1915年，Yamagiwa & Ichikawa煤焦油涂擦兔耳——皮膚癌（多環(huán)芳烴）化學(xué)致癌物直接致癌物：烷化劑、亞硝酰胺等間接致癌物：酶介導(dǎo)活化（P450/P448）多環(huán)芳烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素等遺傳易感性（AHH酶）促癌物（腫瘤促進(jìn)劑）

4、：巴豆油、糖精、苯巴比妥等化學(xué)致癌物的靶點(diǎn)——DNA（癌基因與抑癌基因）,藥源性化學(xué)致癌,物理致癌,電離輻射同位素醫(yī)源性腫瘤：131I治療甲狀腺癌——白血病肺癌：鈷、氡粉塵白血?。涸訌椬贤饩€正常人：嘧啶二聚體——DNA修復(fù)著色性干皮?。篋NA復(fù)制錯誤——皮膚癌,病毒致癌,1908年，Ellermann & Bang無細(xì)胞濾液——癌癥1911年，Rous，雞肉瘤1933年，Shope乳頭狀病毒——侵潤性鱗

5、癌1964年，Epstein & BarrBurkitt淋巴瘤——EB病毒——鼻咽癌,常見致癌病毒,遺傳因素,70年代初，Knudson兒童期腫瘤模型——二次突變學(xué)說第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞第二次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞或體細(xì)胞80年代后期視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因Rb克隆成功遺傳因素致癌癌性遺傳綜合征腫瘤易感性遺傳綜合征,腫瘤發(fā)生的多階段模型,常見癌性遺傳綜合征,常見腫瘤易感性遺傳綜合征,抗癌藥物與藥物治療影響因素,腫瘤

6、治療的形式腫瘤藥物治療簡史化療在腫瘤治療中的作用腫瘤治療響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)抗癌藥物的種類抗癌藥物作用機(jī)理影響藥物治療的因素,腫瘤治療的形式,手術(shù)治療放射治療（放療）輔助治療（術(shù)后） (adjuvant)新輔助治療（術(shù)前） (neoadjuvant)化學(xué)治療（化療）免疫治療（生物治療）姑息治療（palliative）聯(lián)合治療（combined）基因治療,,局部療法,,系統(tǒng)療法局部療法,腫瘤藥物治療簡史,1865年，Li

7、ssauer亞砷酸鹽——白血病1941年，耶魯大學(xué)Goodman&Gilman 氮芥——淋巴瘤1941年，Huggins 雌激素——前列腺癌1943年，Rhoads烷化劑——惡性淋巴瘤1948年，F(xiàn)arber 氨甲碟呤——小兒急淋1961年，李明秋聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤1966年，Skipper用L1210模型確立化療藥動學(xué)1966年，Bruce抗癌藥物藥理學(xué)研究1966

8、年，DjeRassi大劑量化療1968年，Karnofsky提出腫瘤內(nèi)科學(xué)1985年，Rosenberg倡導(dǎo)過繼性免疫療法1991年，首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療,化療在腫瘤治療中的作用,腫瘤治療響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),治愈（Cure）5年存活率為100％（無復(fù)發(fā)，無新疾?。┩耆憫?yīng)（CR，Complete Response）1個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，無新疾病部分響應(yīng)（PR，Partial Response）1個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，腫瘤消除50％

9、以上，無新疾病臨床利好響應(yīng)（ Clinical benefit response）疼痛消失、生命質(zhì)量或行為狀態(tài)改善穩(wěn)定病情（Stable Disease）腫瘤既沒增長也沒縮小，維持原態(tài)惡化（Progression）腫瘤增加25％以上，或有新疾病產(chǎn)生,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,干擾核酸合成,干擾蛋白質(zhì)合成,直接與DNA結(jié)合,生物調(diào)節(jié)劑,改變機(jī)體激素

10、平衡,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,氮芥類,亞硝脲類,乙烯亞胺類,磺酸酯類,三嗪類,環(huán)氧化物類,氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、嘧啶亞硝脲,三亞胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷,馬利蘭,二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、去水衛(wèi)矛醇,氮烯米胺,,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和

11、來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,葉酸拮抗劑,嘧啶拮抗劑類,胞苷類拮抗劑,嘌呤類拮抗劑,核苷酸還原酶抑制劑,其它,氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟鐵龍、氟脲脫氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮胞苷、吉西他濱,6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、脫氧考福霉素,羥基脲、羥基胍,胺喋呤、癌散、癌敵、氟雜脲苷,,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,

12、激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,蒽環(huán)類,放線菌素類,糖肽類,絲裂霉素類,糖苷類,亞硝脲類,其它,柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素,放線菌素C、放線菌素D、橙黃霉素、更新霉素,博來霉素、平陽霉素、匹來霉素、利本霉素、博安霉素,絲裂霉素,光輝霉素、色霉素A3、橄欖霉素,鏈脲霉素,鏈黑霉素、新制癌菌表,,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,長春新堿、長春

13、堿、長春堿酰胺、長春瑞濱,三尖衫酯堿、高三尖衫酯堿,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特爾,喜樹堿、羥基喜樹堿,秋水仙堿、秋水酰胺,野百合堿、美登素、靛玉紅,長春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜樹,秋水仙,其它,,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,雌激素類,雌激素受體阻斷劑,雄激素類,抗雄激素類,孕激素類,促性腺激素釋放素,腎上腺皮質(zhì)激素,抗腎上

14、腺皮質(zhì)激素,甲狀腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基導(dǎo)眠靈、蘭他隆,丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮氟羥甲睪酮苯丙酸諾龍,氟他胺、尼魯他胺、乙酸甲撐氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮,利普安、索拉迪斯、丁絲瑞林、萘丙瑞林,強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲狀腺素,,抗癌藥物的種類,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,順鉑,卡鉑,草酸鉑,樂鉑,抗癌銻、門

15、冬酰胺酶、丙亞胺、乙亞胺丙咪腙、斑蝥素、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基芐肼、氮烯咪胺、攬香烯乳注射液、安丫啶,與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié),甲基芐肼：活性甲基與DNA起烷化作用左旋門冬酰胺酶：使蛋白質(zhì)的合成缺乏必須的門冬酰胺,,,根據(jù)性質(zhì)和來源分,抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,激素類,根據(jù)作用機(jī)理分,干擾核酸合成,干擾蛋白質(zhì)合成,直接與DNA結(jié)合,生物調(diào)節(jié)劑,改變機(jī)體激素平衡,干擾素,異維甲酸,奧曲肽,甲羥孕酮,他莫昔芬

16、,抗癌藥物的種類,抗癌藥物作用機(jī)理(1),dUTP,,dTMP,dCMP,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,,,,5-Fu,氨甲碟呤,,羥基脲,,抗代謝類,6-巰嘌呤,6-硫尿嘌呤,IMP,,,,,,,,,,DNA,,RNA,蛋白質(zhì),,阿糖胞苷,,環(huán)磷酰胺,烷化劑,卡氮芥,順鉑,鉑類,鬼臼乙叉甙,植物類,博萊霉素,抗生素類,甲基芐肼,,雜類,阿霉素,柔紅霉素,更生霉素,,,左旋門冬酰胺酶,,dAMP,dGMP,CMP,AMP,

17、GMP,IMP,抗癌藥物作用機(jī)理(2),抗代謝類,烷化劑,鉑類,植物類,抗生素類,雜類,,,,,,M,G2,G0,S,G1,,阿糖胞苷,5-Fu,氨甲碟呤,6-巰嘌呤,博萊霉素,鬼臼乙叉甙,鬼臼噻吩甙,長春堿酰胺,長春花堿,長春新堿,紫杉醇,左旋門冬酰胺酶,甲基芐肼,順鉑,烷化劑,干擾素,,亞硝脲類,生物調(diào)節(jié)劑,蒽環(huán)類放線菌素類絲裂霉素類,周期特異性藥物的特點(diǎn),作用弱而慢需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用劑量反應(yīng)曲線為一條漸進(jìn)線小劑

18、量時類似于直線，到達(dá)一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平波在影響療效的濃度與時間關(guān)系中，時間是主要因素——時間依賴型,周期非特異性藥物的特點(diǎn),殺傷力較強(qiáng)，作用強(qiáng)而快劑量反應(yīng)曲線接近直線——濃度依賴型藥物濃度越高，殺傷作用越大劑量增加1倍，殺滅癌細(xì)胞的能力可增加數(shù)倍至數(shù)十倍對G0期細(xì)胞有作用，即對增殖比率(GF)低的腫瘤有作用適用于常規(guī)化療和超大劑量化療方案,影響藥物治療的因素(1),腫瘤負(fù)荷（實(shí)體瘤）多量癌細(xì)胞處于非增殖的G0期負(fù)

19、荷越大，增殖比率越低，G0細(xì)胞越多盡早治療腫瘤細(xì)胞的遺傳異質(zhì)性多次突變導(dǎo)致抗藥瘤株出現(xiàn)并存活腫瘤越大，抗藥瘤株越多聯(lián)合用藥或序貫交替治療 （MOPP/ABV方案治療霍奇金?。?影響藥物治療的因素(2),腫瘤抗藥性(1)——多藥耐藥(MDR)接觸1種藥物，產(chǎn)生對多種藥物的耐藥性多出現(xiàn)于天然來源抗癌藥和蒽環(huán)類抗生素多藥耐藥特點(diǎn)：親脂性藥物，分子量300～900D藥物通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞藥物在MDR細(xì)胞中聚集較敏感細(xì)

20、胞少，胞內(nèi)藥物濃度低編碼細(xì)胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明顯擴(kuò)增,,,,鈣離子通道拮抗劑：異博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶鈣調(diào)蛋白抑制劑：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P-糖蛋白,,,P-糖蛋白,,,膜外,細(xì)胞膜,膜內(nèi),拮抗劑,藥物被排出膜外,藥物進(jìn)入細(xì)胞,藥物,,影

21、響藥物治療的因素(3),腫瘤抗藥性(2)——多藥耐藥蛋白(MRP)谷胱苷肽代謝致抗癌藥物的失活靶點(diǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶、吲哚滿還原酶）的上游調(diào)節(jié)藥物治療后細(xì)胞凋亡(apoptosis)減少癌基因bcl-2的過度表達(dá)抑癌基因p53的缺失,影響藥物治療的因素(4),劑量強(qiáng)度(Dose intensity)Hryniuk等(1986)：不論給藥途徑、用藥方案及療程中單位時間內(nèi)所給藥劑量如何，均以mg/m2.w表示劑量強(qiáng)度與療效明顯相關(guān)

22、。劑量降低20％，療效將降低50％接受足量化療的患者，復(fù)發(fā)率比低劑量化療低應(yīng)盡可能使用可耐受的最大劑量強(qiáng)度進(jìn)行治療必須要有預(yù)防毒性反應(yīng)的措施,抗癌藥物的合理應(yīng)用,藥物治療與腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)治療策略治療目的與治療形式毒副作用及其處理藥師在癌癥治療中的作用,藥物治療與腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué),腫瘤細(xì)胞增殖的特點(diǎn)指數(shù)性生長經(jīng)30次倍增后，細(xì)胞數(shù)可達(dá)109，重約1g，直徑約1cm，形成可診斷的病灶病灶的出現(xiàn)約需數(shù)月～數(shù)年再經(jīng)1

23、0次倍增，腫瘤負(fù)荷達(dá)1012，重約1kg，多數(shù)患者致死早期根治性治療，治愈幾率大,藥物治療與腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué),藥物劑量與腫瘤細(xì)胞存活呈線性關(guān)系，符合“一級動力學(xué)”規(guī)律。一定量的抗癌藥物殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的惡性細(xì)胞。（在無細(xì)胞耐藥情況下）1010——99.9％/療程——5個療程臨床完全緩解指標(biāo)為＜109，并非治愈，若停止治療，將復(fù)發(fā)。劑量高低與殘留細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)1011腫瘤細(xì)胞：環(huán)磷酰胺1.5g——?dú)埩?.5&#

24、215;107 0.75g——?dú)埩?.4×109藥物劑量降低50％，殘留細(xì)胞增加98％根治性治療必須分階段誘導(dǎo)緩解治療階段：使腫瘤細(xì)胞數(shù)＜109鞏固與強(qiáng)化治療階段：完全殺滅(total kill)，需重點(diǎn)考慮抗藥性,治療策略(1),劑量的制定——間斷大劑量法提高療效環(huán)磷酰胺：每 9 天給藥一次，治療指數(shù)比每天給要高幾倍防止毒副作用氟尿嘧啶：最大耐受量下24小時內(nèi)給完藥，毒性降低。每天給藥幾天

25、給完，引起嚴(yán)重毒性給骨髓和其它正常組織以恢復(fù)的機(jī)會,治療策略(2),時間的制定——多療程每個療程至少應(yīng)包括幾個細(xì)胞增殖周期增殖周期短的腫瘤絨毛膜上皮癌、急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞、非洲兒童淋巴瘤、部分小細(xì)胞肺癌增殖周期相對較短的腫瘤惡性淋巴瘤、睪丸腫瘤,治療策略(3),聯(lián)合治療選用單獨(dú)作用時證明對該種癌癥有效的藥物盡量選擇兩種以上作用機(jī)制不同的藥物周期非特異性藥物與作用于不同時相的周期特異性藥物配伍選擇毒副作用不同的藥物

26、進(jìn)行配伍,治療策略(4),綜合治療序貫療法(sequential therapy)先化療后放療——遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移為主或晚期腫瘤先放療后化療——局部蔓延、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主或早期腫瘤同時療法(concurrent therapy)局部化療與放療增敏結(jié)合減少最佳劑量防止毒性相加低鉑用于放療增敏而減少局部復(fù)發(fā)、高鉑用于減少遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移交替療法(alternating therapy)—“三文治”法化療——放療——化療急性毒副

27、作用較少，病人耐受性提高，療效相對較好,治療目的與治療形式(1),根治性化療(curative chemotherapy)適用于需全身化療的腫瘤急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy)——完全緩解（完全響應(yīng)，complete response）聯(lián)合化療——無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival)輔助化療(adjuvant chemotherapy)用

28、于局部治療（手術(shù)或放療）后針對微轉(zhuǎn)移病灶，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移適應(yīng)腫瘤：骨肉瘤、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、大腸癌、軟組織肉瘤,治療目的與治療形式(2),新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)用于手術(shù)或放療局部治療前使局部腫瘤縮小，減少手術(shù)或放療造成的損傷使部分局部晚期患者也可以手術(shù)治療清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后適用腫瘤：減少損傷：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等改善預(yù)后：非小

29、細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它頭頸癌,治療目的與治療形式(3),姑息化療(palliative chemotherapy)用于無法治療的癌癥以減輕患者痛苦、提高其生存質(zhì)量、延長壽命為目的治療形式：全身性化療胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液肝動脈介入化療治療晚期肝癌適用腫瘤：非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌等,毒副作用及其處理(1),毒副作用及其處理(2),毒副作用及其處

30、理(3),毒副作用及其處理(4),藥師在癌癥治療中的作用,協(xié)助醫(yī)生制訂合理的治療方案預(yù)防抗腫瘤藥物的毒性解決治療過程中營養(yǎng)支持、疼痛、感染、惡心與嘔吐等問題提供藥物信息服務(wù)給醫(yī)生、病人與家屬,腫瘤藥物治療進(jìn)展,局部化療生物治療分化誘導(dǎo)治療血管靶治療生化調(diào)節(jié)治療超大劑量化療基因治療,局部化療(1),局部化療(2),生物治療(1),生物治療(2),分化誘導(dǎo)治療,血管靶治療,生化調(diào)節(jié)治療,超大劑量化療,1.造血細(xì)胞生長因子作

31、為支持劑可加大普通化療每療程劑量，縮短療程CODE（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、鬼臼乙叉甙）交替給藥方案＋G-CSF.SCLC不支持此療法現(xiàn)僅供臨床試用2.自體造血細(xì)胞作為支持劑收集外周血中造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞干細(xì)胞動員劑：環(huán)磷酰胺＋G-CSF/GM-CSF,適應(yīng)證：急性粒細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)白血病、非(復(fù)發(fā)性)霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、復(fù)發(fā)精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、兒童實(shí)體瘤.3.異基因造血細(xì)胞移植移植形式

32、：異基因骨髓移植、異基因外周血移植、臍帶血干細(xì)胞移植.適應(yīng)證：急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、MDS、急性型再生障礙性貧血、地中海貧血、遺傳性疾病、急性放射病.副作用：移植后移植物抗宿主病(GVHD)。發(fā)生率高達(dá)50～80％，死亡率20～40％.,超大劑量化療,基因治療,1.調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng) ①轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子基因到免疫細(xì)胞中，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別能力體外轉(zhuǎn)染IL-2、TNF等進(jìn)入TIL ②轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子到腫瘤細(xì)胞中

33、 ③轉(zhuǎn)染免疫識別相關(guān)基因(HLA、B7等)到腫瘤細(xì)胞 ④DNA疫苗（癌基因與抑癌基因）2.腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞差異表達(dá)基因①抑癌基因的基因治療：p53、p21、p16、p27、Rb、BRCA1,②E1B缺陷的腺病毒基因治療：正常p53細(xì)胞存活③抗血管生成基因治療：載體表達(dá)血管生成抑制劑Angiostatin、Endostatin等④自殺基因基因治療：TK基因：磷酸化核苷酸類似物——破壞DNA鏈合成CD基因：使嘧啶類似物變